Variation of discrete spectra for non-selfadjoint perturbations of selfadjoint operators

Let B=A+K where A is a bounded selfadjoint operator and K is an element of the von Neumann-Schatten ideal S_p with p>1. Let {\lambda_n} denote an enumeration of the discrete spectrum of B. We show that \sum_n \dist(\lambda_n, \sigma(A))^p is bounded from above by a constant multiple of |K|_p^p. We also derive a unitary analog of this estimate and apply it to obtain new estimates on zero-sets of Cauchy transforms.Comment: Differences to previous version: Extended Introduction, new Section 5, additional references. To appear in Int. Eq. Op. Theor

Synthesis and bioactivity 3,4-dihydropyrimidin-2-ones (thion)

INTRODUCERE Datorită importanţei dihidropirimidinelor, au fost dezvoltate recent mai multe metodologii noi pentru sinteza monastrolului și a derivaţilor săi. Cea mai utilă și elegantă metodologie utilizată în prezent este reacţia multicomponentă Biginelli. Cataliza joacă un rol fundamental în sinteza Biginelli. Monastrolul și oxymonastrolul diferă unul de celălalt prin înlocuirea atomului de sulf prezent în monastrol cu un atom de oxigen în oxymonastrol. SCOPUL LUCRĂRII Elaborarea strategiilor noi pentru abordarea condiţiilor catalitice ecologice și reagent biodegradabile. MATERIAL ȘI METODE Materiale: tiourea, uree, eter acetoacetic, aldehidă aromatică; metode pentru sinteze: metoda de ciclizare Biginelli; metodele de detectare a substanţelor finale: temperatura de topire, cromatografia în strat subţire și pe coloană, metodele spectrale: RMN, IR. REZULTATE Din punctul de vedere al „chimiei verzi”, cel mai lipsit de deșeuri și ecologic, este interesant să se obţină lichide ionice care conţin diferite grupuri active, cum ar fi cianoetil, carboxil, și pe baza lor să se obţină amestecuri eutectice și de a studia proprietăţile lor catalitice în sinteza monastrolului. CONCLUZII Au fost studiate strategii noi pentru abordarea condiţiilor catalitice ecologice pentru a crește randamentul, timpul de reacţie, selectivitatea și minimiza surplusul de reactivi, formarea de subproduse, temperaturile ridicate, poluarea mediului, deșeurile și costurile în sinteza Biginelli pentru o utilizare ulterioară în industria chimică regenerabilă.INTRODUCTION Due to the importance of dihydropyrimidines, several new methodologies have recently been developed for the synthesis of monastrol and its derivatives. The most useful and elegant methodology currently used to synthesize DHPM is the Biginelli multicomponent reaction. Сatalysis plays a fundamental role in the Biginelli synthesis. Monastrol and its analogue oxomonastrol differ from each other by replacing the sulfur atom present in monastrol with an oxygen atom in oxymonastrol. PURPOSE OF WORK Development of new strategies to address environmentally friendly catalytic conditions and biodegradable reagent. MATERIALS AND METOHODS Materials: thiourea, urea, acetoacetic ether, aromatic aldehyde; methods for sinteses:Biginelli cyclization method; methods for the detection of final substances are: melting temperature, thin layer chromatography, column chromatography, spectral methods: NMR, IR. RESULTS From the point of view of „green chemistry”, the most waste-free and environmentally friendly, it is of interest to obtain ionic liquids containing various active groups, such as cyanoethyl, carboxyl, and on their basis to obtain eutectic mixtures with thiourea and to study their catalytic properties in the synthesis of monastrol. CONCLUSIONS Develop strategies to approach eco-friendly catalytic conditions to increase yield, reaction time, selectivity and minimize reagent surplus, by-product formation, high temperatures, environmental pollution, waste and costs in Biginelli synthesis for further use in the renewable chemical industry

SELECTIVE ORGANIC SYNTHESIS FOR SUSTAINABLE DEVELOPMENT

The data on the development of selective organic synthesis suitable for obtaining multifunctional organic compounds both linear and cyclic structures using environmentally benign, inexpensive and renewable resources summarized. This article is an extended abstract of a communication presented at the Conference Ecological Chemistry 201

Validation of the HPLC method for the dosage of Dioxoindolinone

Introducere. Cromatografia de lichide de înaltă presiune (HPLC) este metoda analitică modernă, avantajoasă și rentabilă. Procesul de validare este esențial în asigurarea calității rezultatelor analitice, fiind necesar în domeniul industriei farmaceutice. Validarea implică testarea metodei pe diferite eșantioane și compararea rezultatelor obținute cu valorile de referință, precum și evaluarea altor parametri, precum stabilitatea sau limita de detecție. Astfel, validarea asigură că rezultatele obținute sunt precise și specifice. Bolile psihice au o mare putere invalidantă, o evoluție îndelungată, iar recuperarea necesită eforturi considerabile și timp îndelungat. Astfel, sunt foarte actuale cercetările noiolor compuși utilizați în tratamentul bolilor psihice, precum și elaborarea metodelor de analiză a acestora. Dioxoindolinonă, (1'-(2-oxo-propil)-spiro [[1,3] dioxolane2',3'-indolin]-2'-one), este un compus nou, derivat ai izatinei, sintetizată în cadrul Laboratorului de sinteză organică și biofarmaceutice a Institutului de Chimie. Scopul lucrării. Determinarea unor parametri de validare pentru metoda HPLC de dozare a Dioxoindolinonei. Material și metode. Dioxoindolinonă, serii experimentale de sinteză; cromatograful de lichide Shimadzu LC-20AD cu UV-detector SPD-20A, solvenți și reagenți în corespundere cu cerințele Farmacopeei Europene. Rezultate. Linearitatea s-a cercetat pe domeniile de concentrație 5- 30 µg/ml; valoarea R² constituie 0,9984. Limita de detecție (LOD) constituie 1,27 µg/ml, limita de cuantificare (LOQ) - 3,84 µg/ml.Concluzii. Metoda HPLC elaborată pentru dozarea Dioxoindolinonei prezintă specificitate, liniaritate, exactitate, precizie (repetabilitate).Backround. High-pressure liquid chromatography (HPLC) is the modern, advantageous and cost-effective analytical method. The validation process is essential in ensuring the quality of the analytical results, being necessary in the field of the pharmaceutical industry. Validation involves testing the method on different samples and comparing the results obtained with reference values, as well as evaluating other parameters, such as stability or detection limit. Thus, validation ensures that the results obtained are precise and specific. Mental illnesses have a great disabling power, a long evolution, and recovery requires considerable efforts and a long time. Thus, the research of new compounds used in the treatment of mental illnesses, as well as the development of their analysis methods, are very current. Dioxoindolinone, (1'-(2-oxo-propil)-spiro [[1,3] dioxolane-2',3'-indolin]-2'- one), is a new compound, derivative of isatin, synthesized in the Laboratory of Organic and Biopharmaceuticals Synthesis of the Institute of Chemistry. Aim of the study. Determination of some validation parameters for the HPLC method of Dioxoindolinone dosage. Material and methods. Dioxoindolinone, experimental synthesis series; Shimadzu LC-20AD liquid chromatograph with UV-detector SPD20A, solvents and reagents in accordance with the requirements of the European Pharmacopoeia. Rezults. Linearity was investigated across concentration domains 5- 30 µg/ml; the R² value constitutes 0,9984. Detection Limit (LOD) constitutes 1,27 µg/ml, Quantification Limit (LOQ) - 3,84 µg/ml. Conclusion. The HPLC method developed for Dioxoindolinone dosage shows specificity, linearity, accuracy, precision (repeatability)

Synthesis and cytotoxicity of 2’-benzoyl-1-benzyl-1 ‚- (4-fluorophenyl) -1’, 2 ‚, 5’, 6 ‚, 7’, 7a’-hexahydhydrospiro [indolin-3,3’-pyrrolyzine] -2-one

INTRODUCERE Este bine cunoscut faptul, că fragmentele oxindolice și pirolizidinice în multe cazuri, determină proprietăţile biologice ale substanţelor. Din acest punct de vedere, prezintă un anumit interes și substanţele “hibride”, în care fragmentele menţionate pot conferi proprietăţi specifice. Pe de altă parte se știe, că analogii structurali cu conţinut de fluor în unele cazuri prezintă un nivel deosebit de bio-activitate. SCOPUL LUCRĂRII Lucrarea a fost dedicată cercetării interacţiunii dintre N-benzilizatină, prolină și (E)-3-(4- fluorofenil)-1-fenilprop-2-en-1-onă. MATERIAL ȘI METODE Au fost utilizaţi reactivi, metode și utilaj uzuali în sinteza organică fină. Pentru identificarea structurii nou-sintetizate a fost folosită spectroscopia de rezonanţă magnetic nucleară (RMN). REZULTATE A fost stabilită selectivitatea reacţiei cu participarea N-benzilizatinei, prolinei și (E)-3-(4- fluorofenil)-1-fenilprop-2-en-1-onei. S-a constatat, că la temperatura camerei reacţia nu are loc. În condiţiile descrise anterior1,2 de efectuare a reacţiei în mediu de alcool apos la reflux, după 3 ore se formează o singură substanţă: 2’-benzoyl-1-benzyl1’-(4-fluorofenil)-1’,2’,5’,6’,7’,7a’-hexahidrospiro [indolin-3,3’-pirolizin]-2-ona. Configuraţia relativă a centrelor chorale în acest compus a fost determinată pe baza experimentului 2D NOESY RMN. Compusul menţionat a fost supus testării privind capacitatea de a inhiba replicarea HIV-1 (tulpina IIIB) și HIV-2 (tulpina ROD) în celule MT-4 cu infectare acută, cu determinarea în paralel a citotoxicităţii compusului în aceleași celule. Compusul discutat nu a afectat replicarea virușilor la concentraţii mai mici decât citotoxice, dar citotoxicitatea CC50=0.4839 μm/ml este mai mică decât cea a Didanozinei (valoarea citotoxicităţii CC50=0.082 μm/ml) utilizată pentru tratamentul pacienţilor cu HIV. CONCLUZII Sinteza compușilor complexi cu proprietăţi antivirale în baza N-benzilizatinei, prolinei și (E)-3- (4-fluorofenil)-1-fenilprop-2-en-1-onei pentru viitor constituie un domeniu important de cercetare. Lucrarea a fostrealizată în cadrul proiectului de cercetare aplicativă nr. 20.80009.5007.17 (ANCD).INTRODUCTION It is well known that oxindolic and pyrrolyzidine fragments in many cases determine the biological properties of the substances. From this point of view, “hybrid” substances are also of interest, in which the mentioned fragments can confer specific properties. On the other hand it is known, that structural analogues containing fluorine in some cases show a particularly high level of bio-activity. THE PURPOSE OF THE PAPER The paper was dedicated to the investigation of the interaction between N-benzylisatine, proline and (E) -3- (4-fluorophenyl) -1-phenylprop-2-en-1- one. MATERIAL AND METHODS Some of the reagents, methods and equipment were used that are usual for fine organic synthesis. Nuclear magnetic resonance (NMR) spectroscopy was used to elucidate the newly synthesized structure. RESULTS The selectivity of the interaction between N-benzylisatine, proline and (E) -3- (4-fluorophenyl) -1-phenylprop-2-en-1-one reaction has been established. It was found that the reaction does not take place at room temperature. Under the previously-described conditions1,2 when reaction is carried out in aqueous alcohol medium at reflux, after 3 hours a single substance is formed- 2’-benzoyl1-benzyl-1’-(4-fluorophenyl)-1’,2’,5’,6’,7’,7a’- hexahydrospiro [indoline-3,3’-pyrrolizine]-2-one. The relative configuration of the chiral centers in this compound was determined based on the 2D NOESY NMR experiment. The compound was tested for its ability to inhibit the replication of HIV-1 (strain IIIB) and HIV-2 (strain ROD) in acutely infected MT-4 cells, with the parallel determination of the cytotoxicity of the compound in the same cells. The discussed compound did not affect the replication of viruses at concentrations lower than cytotoxic, but the cytotoxicity CC50 = 0.4839 μm/ml is lower than that of Didanosine that is used for the treatment of HIV patients (the value of cytotoxicity CC50 = 0.082 μm/ml). CONCLUSIONS The synthesis of complex compounds with antiviral properties based on N-benzylizedin, proline and (E) -3- (4-fluorophenyl) -1-phenylprop-2-en-1- one for the future is an important field of research. The work was carried out within the applied research project no. 20.80009.5007.17 (NARD)

6-(2,4-Dichlorobenzoyl)-7-(2,4-dichlorophenyl)indolo[3,4-jk] phenanthridin-5(4H)-one presents anticancer and targeting the non-canonical DNA structures effects

Introducere. Adresarea ADN-ului, și în special a structurilor sale non-canonice, cum ar fi G-cvadruplexele (G4), oferă o cale promițătoare pentru terapia cancerului prin modularea expresiei oncogenelor [1]. Unii liganzi specifici pot stabiliza structurile G4, prin aceasta manifestând un potențial sporit de influențare a genelor-cheie care intervin în apariția și dezvoltarea cancerului [2]. Noi am identificat recent compusul din titlu, conținând molecula fuzionată cu farmacofori de fenantridină și indolinonă, care a prezentat activitate antiproliferativă pe liniile celulare de glioblastom LN229 și carcinom pulmonar NCI-H460 [3]. Scopul lucrării. Evaluarea compusului din titlu ca ligand ADN-specific pentru recunoașterea a două structuri diferite de ADN G4, prin metoda spectroscopiei dicroismului circular (CD). Material și metode. Sinteza compusului din titlu a fost realizată utilizând protocolul descris [4]. Secvențele de ADN G4 utilizate: 5'-TTG GGA TTG GGA TTG GGA TTG GGA TT3' (htG4)- mostră comercială, Metabion AG (Planegg, Germania) și 5'-TTG GGA TTG GGA TTG GGA TTG GGA TT- 3' ( M2 G4)- mostră sintetizată pe sintetizator H-8 (K&A LaborGerȅate) cu utilizarea chimiei fosforamidit standard, urmată de deprotecție cu amoniac apos [5].Spectrele CD au fost înregistrate pe un spectrofotometru Chirascan Plus (Applied Photophysics Ltd., Leatherhead, Surrey, Marea Britanie). Rezultate. Studiile interacțiunilor dintre compusul din titlu și ADN G4 cu două topologii diferite: 1) telomeric uman de structură hibridă [3+1] (htG4) și 2) M2 G4 cu catena paralelă au fost realizate prin experimente de titrare CD. Acestea au demonstrat, că compusul recunoaște în mod selectiv structurile G4, contrar cazului ADN-ul duplex [3], prezentând modele distincte de legare pentru ambele secvențe G4 testate. În special, în spectrele CD ale htG4, compusul a crescut intensitatea benzii pozitive la 290 nm, sugerând stabilizarea G4 prin interacțiuni de stivuire cu tetradele acestuia. Dimpotrivă, la titrarea M2 G4 cu compusul din titlu, a fost observată o scădere a benzilor caracteristice ale G4 (265 nm pozitivă și 243 nm negativă), indicând asupra interacțiunilor care cel mai probabil destabilizează structura G4 [6]. Concluzii. Cercetarea a confirmat, că compusul din titlu are potențial de legare și stabilizare în mod selectiv a conformațiilor non-canonice ale ADN-ului de structură G4, ceea ce este un succes promițător vizând terapia țintită în oncologie.Introduction. Targeting DNA, especially via non-canonical structures such as Gquadruplexes (G4s), offers a promising route for cancer therapy by modulating oncogene expression [1]. Specific ligands can stabilize G4 structures, potentially influencing key cancer-related genes [2]. We have recently identified the title-compound, containing a fused molecule with phenanthridine and indolinone pharmacophores that showed antiproliferative activity in Glioblastoma LN229 and Lung Carcinoma NCI-H460 cell lines [3]. Aim of the work. Evaluation of the title compound as a plausible specific DNA binder for recognizing two different G4 DNA structures by circular dichroism (CD) spectroscopy. Material and methods. Synthesis of the title compound has been performed by using a described protocol [4]. The used G4 DNA sequences: 5’-TTG GGA TTG GGA TTG GGA TTG GGA TT- 3’ (htG4)- commercial sample, Metabion AG (Planegg, Germany) and 5’-TTG GGA TTG GGA TTG GGA TTG GGA TT- 3’ (M2 G4)- synthesized on H-8 synthesizer (K&A LaborGerȅate) with the use of standard phosphoramidite chemistry, followed by deprotection with aqueous ammonia [5]. CD spectra were recorded using a Chirascan Plus spectrophotometer (Applied Photophysics Ltd., Leatherhead, Surrey, UK). Results. Binding studies between the title compound and DNA comprising two different G4 topologies: the human telomeric hybride [3+1] (htG4) and the parallel-stranded M2 G4 were assessed by CD titration experiments. They indicate that compound selectively recognizes G4 structures over duplex DNA [3], showing distinct binding patterns for both tested G4 sequences. Particularly, in the CD spectra of htG4, compound increased the positive band intensity at 290 nm, suggesting G4 stabilization through stacking interactions with its G-tetrads. For M2 G4, however, a dose-dependent decrease in characteristic G4 bands (265 nm positive, 243 nm negative) was observed, indicating endstacking interactions that more likely destabilize the G4 structure [6]. Conclusions. We demonstrate that title compound has potential to selectively bind and stabilize specific non-canonical DNA G4 structures, being a promising step toward targeted cancer therapie

Application of the infrared spectrophotometric method for the identification of dioxoindolinone

Autorii sunt recunoscători pentru finanțarea acestei cercetări în cadrul subprogramului „Dezvoltarea produselor farmaceutice noi din materie primă locală” (codul 080301). __________________________________________________________________________________The authors are grateful for the funding of this research under the subprogramme „Development of new pharmaceutical products from local raw material” (code 080301).Introducere. Metoda spectrofotometrică în infraroșu (IR) este o metodă optică spectrală utilizată pentru confirmarea structurii compușilor nou-sintetizați sau identificarea substanțelor medicamentoase, bazată pe absorbția unor radiații din acest domeniu. Scopul lucrării. Cercetarea și descrierea spectrului IR a Dioxoindolinonei – potential produs autohton cu acțiune anxiolitică și antidepresivă (conform studiilor preliminare). Material și metode. Spectrele FTIR au fost înregistrate la spectrometrul FTIR cu accesoriu ATR (reflexie totală atenuată) Spectrum-100 Perkin-Elmer în intervalul 4000- 650 cm-1 în cadrul Institutului de Chimie, USM. Rezultate. În analiza spectrului IR al Dioxoindolinonei, s-a urmărit identificarea benzilor de absorbție specifice substanței studiate. Trei benzi de absorbție la 3066, 2972 și 2903 cm⁻¹, au fost atribuite diferitelor tipuri de vibrații de întindere C-H (inel aromatic, grupări metil și metilen). Regiunea „amprentelor digitale” (1700-400 cm⁻¹) conține benzi de absorbție înguste și de intensitate mare, asociate vibrațiilor specifice ale legăturilor chimice din molecula dată. Cea mai intensă bandă spectrală la 1735-1718 cm⁻¹ este atribuită vibrației ν(C=O). Ea este relativ lată din cauza prezenței a două grupe C=O distincte, ale căror benzi se suprapun. Benzile caracteristice ale inelului benzenic, ν(C=C), se observă la 1619 și 1473 cm⁻¹. Regiunea 1210-977 cm⁻¹ evidențiază benzi de deformare planare, δ(C-H) din segmentul aromatic. Vibrațiile de deformare neplanare C-H ale inelului benzenic 1,2-substituit apar la 750 cm⁻¹, această bandă, confirmă prezența a patru atomi de hidrogen adiacenți la sistemul benzenic, indicând că acesta este ortobisubstituit. Benzile de absorbție din intervalul 1495-1366 cm⁻¹ sunt atribuite vibrațiilor de deformare ale grupurilor CH-, –CH2- și CH3-. Pentru grupul CH3-, vibrațiile de deformare ale atomilor de hidrogen generează două benzi în spectru: banda la 1495 cm⁻¹, δas(CH3), și cea la 1366 cm⁻¹, atribuită δs(CH3). Grupa –CH2– este reprezentată de o bandă de absorbție de intensitate medie la 767 cm⁻¹. Benzile de absorbție intense la 1291 cm⁻¹ și 1075 cm⁻¹ sunt asociate cu vibrațiile νas(C-O-C) și νs(C-O-C), respectiv. Benzile de absorbție ale vibrațiilor de valență ale grupului C-N, de diferite tipuri, se regăsesc în intervalul 1103-1320 cm⁻¹. Vibrațiile ν(C-N-C) apar ca o bandă puternică la 1135 cm⁻¹. Concluzii. A fost cercetat spectrul IR de absorbție al Dioxoindolinonei, evidențiind benzi de absorbție care diferențiază Dioxoindolinona de alte substanțe și permit utilizarea lor pentru demonstrarea structurii și identificarea acesteia.Introduction. The infrared (IR) spectrophotometric method is a spectral optical method used for the confirmation of the structure of newly synthesized compounds or the identification of drug substances, based on the absorption of some radiation varieties in this field. Aim of the study. Research and description of the IR spectrum of Dioxoindolinone – potential native product with anxiolytic and antidepressant action (according to preliminary studies). Material and methods. FTIR spectra were recorded on a Spectrum-100 Perkin-Elmer FTIR spectrometer with an ATR (attenuated total reflection) accessory in the range 4000- 650 cm-1 at the Institute of Chemistry, USM. Results. In the analysis of the IR spectrum of Dioxoindolinone, it was aimed to identify absorption bands specific to the studied substance. Three absorption bands at 3066, 2972 and 2903 cm⁻¹, were assigned to different types of C-H stretching vibrations (aromatic ring, methyl and methylene groups). The „fingerprint” region (1700-400 cm⁻¹) contains narrow and high-intensity absorption bands associated with specific vibrations of the chemical bonds in the given molecule. The most intense spectral band at 1735-1718 cm⁻¹ is attributed to the ν(C=O) vibration. It is relatively broad due to the presence of two distinct C=O groups, whose bands overlap. The characteristic bands of the benzene ring, ν(C=C), are observed at 1619 and 1473 cm⁻¹. The 1210-977 cm⁻¹ region highlights planar strain bands, δ(C-H) from the aromatic segment. The C-H out-of-planar bending vibrations of the 1,2-substituted benzene ring appear at 750 cm⁻¹, this band, confirming the presence of four hydrogen atoms adjacent to the benzene system, indicating that it is ortho-bisubstituted. The absorption bands in the range 1495-1366 cm⁻¹ are attributed to the deformation vibrations of the CH-, –CH2- and CH3- groups. For the CH3- group, the deformation vibrations of the hydrogen atoms generate two bands in the spectrum: the band at 1495 cm⁻¹, δas(CH3), and the one at 1366 cm⁻¹, assigned to δs(CH3). The –CH2– group is represented by an absorption band of average intensity at 767 cm⁻¹. The intense absorption bands at 1291 cm⁻¹ and 1075 cm⁻¹ are associated with the νas(C-O-C) and νs(CO-C) vibrations, respectively. The absorption bands of the valence vibrations of the C-N group, of various types, are found in the range 1103-1320 cm⁻¹. The ν(C-N-C) vibrations appear as a strong band at 1135 cm⁻¹. Conclusions. The IR absorption spectrum of Dioxoindolinone was investigated, revealing absorption bands that differentiate Dioxoindolinone from other substances and allow their use for structure demonstration and identification

Study of physico-chemical indices of propolis

INTRODUCERE Propolisul reprezintă un produs natural, rășinos, cleios, exclusiv din substanţe biologic active, produs de albine, care se topește la temperaturi ridicate și devine fragil la temperaturi scăzute. Culoarea variază de la gri cu o nuanţă verzuie la maro, brunăcafenie, are un miros specific plăcut, aromat și un gust variat, uneori amărui [1-4]. Din punct de vedere medical, propolisul este cel mai important agent protector care asigură viaţa normală a familiei de albine, protejează stupul de pătrunderea diferiţilor viruși, bacterii și menţine un microclimat sănătos în cuib. Pe albinele, care sunt în permanenţă în contact cu propolisul nu există microorganisme [2]. SCOPUL LUCRĂRII Studierea indicilor fizico-chimici (conţinutul aminoacizilor, micro-, macroelementelor și prezenţa metalelor grele) a propolisului colectat de la diferite plante propolifere din Republica Moldova. MATERIAL ȘI METODE A fost determinat conţinutul aminoacizilor, micro-, macroelementelor și prezenţa metalelor grele din propolisul colectat de la diferite plante propolifere din Republica Moldova: în zona Centrală și de Sud. REZULTATE Rezultatele cercetărilor au demonstrat că cantitatea totală a aminoacizilor din componenţa propolisului constituie în medie 8,766 mg/g cu variaţie între 7,0859 mg/g în zona Centrală și 10,2161 mg/g zona de Sud. S-a constatat că cea mai mare cantitate o constituie acidul glutamic – 1,239 mg/g sau 14,13% din cantitatea totală de aminoacizi, alanină– 0,713 mg/g (8,13%), leucină– 0,665 mg/g (7,58%) și izoleucină 0,624 mg/g (7,12%). S-a relevat că cantitatea totală de aminoacizi esenţiali din propolis este în medie – 4,223 mg/g, neesenţială – 4,359 mg/g, imunoactivi – 3,975 mg/g, glicogeni– 3,233 mg/g, ketogenici–2,570 mg/g, proteinogeni–8,582 mg/g și care conţine sulf– 0,090 mg/g. S-a stabilit că cantitatea totală a microelementelor în componenţa propolisului este de 2081,54 mg/kg, dintre care: magneziu – 28,8 mg/kg, zinc – 85,3 mg/kg, cupru – 4,74 mg/kg, fier – 1958,7 mg/kg, crom – <1,5 mg/kg și nichel – <2,5 mg/kg; macroelemente – 8993,8 mg/ kg, inclusiv: calciu – 4770,0 mg/kg, magneziu – 419,7 mg/kg, potasiu – 1553,4 mg/kg, sodiu – 91,2 mg/kg și fosfaţi – 2159,5 mg/kg; metale grele – 99,95 mg/ kg, inclusiv: plumb – 9,85 mg/kg, cadmiu – <0,06 mg/kg, zinc – 85,3 mg/kg, cupru – 4,74 mg/kg. CONCLUZII Compoziţia chimică a propolisului depinde de zonă și speciile de plante propolifere. Lucrare a fost realizată în cadrul proiectului de cercetare aplicativă nr. 20.80009.5007.17 (ANCD).INTRODUCTION Propolis is a natural, resinous, gummy product produced by bees that is exclusively composed of biologically active substances, which melts at high temperatures and becomes brittle at low temperatures. The color varies from gray with a greenish to brown, brown-coffee-colored;it has a specific pleasant, aromatic smell and a varied taste, sometimes bitter [1-4]. From a medical point of view, propolis is the most important protective agent that ensures the normal life of the bee family, it protects the hive from the penetration of various viruses, bacteria and maintains a healthy microclimate in the nest. There are no microorganisms on bees that are constantly in contact with propolis [2]. THE PURPOSE OF THE PAPER To study some of the physico-chemical indices of propolis: content of amino acids, micro-, macroelements and the presence of heavy metals. Propolis was collected from various propolis plants in the Republic of Moldova. MATERIAL AND METHODS The content of amino acids, micro-, macroelements and the presence of heavy metals in propolis collected from various plants in the Republic of Moldova was determined: in the Central and Southern area. RESULTS The results of our research have showed that the total amount of amino acids in propolis is on average 8.766 mg/g with a variation between 7.0859 mg/g in the Central area and 10.2161 mg/g in the Southern area of the Republic of Moldova. It was found that glutamic acid is present in the highest amount - 1.239 mg/g or 14.13% of the total amount of amino acids, followed by alanine - 0.713 mg/g (8.13%), leucine - 0.665 mg/g (7.58 %) and isoleucine 0.624 mg/g (7.12%).It was also found that the total amount of essential amino acids in propolis is on average - 4.223 mg/g, non-essential amino acids - 4.359 mg/g, immunoactive amino acids - 3.975 mg/g, glucogenic amino acids - 3.233 mg/g, ketogenic amino acids - 2.570 mg/g, proteinogenic amino acids - 8.582 mg/g and sulfur containing aminoa acids - 0.090 mg/g. It was established that the total amount of microelements in propolis is 2081.54 mg/kg, of which: magnesium - 28.8 mg/kg, zinc - 85.3 mg/kg, copper - 4.74 mg/kg, iron - 1958.7 mg/kg, chromium - <1.5 mg/kg and nickel - <2.5 mg/kg; macroelements - 8993.8 mg/kg, including: calcium - 4770.0 mg/kg, magnesium - 419.7 mg/kg, potassium - 1553.4 mg/ kg, sodium - 91.2 mg/kg and phosphates – 2159.5 mg/kg; heavy metals - 99.95 mg/kg, including: lead - 9.85 mg/kg, cadmium - <0.06 mg/kg, zinc - 85.3 mg/kg, copper - 4.74 mg/kg. CONCLUSIONS Therefore, the chemical composition of propolis depends on the area and species of propolis plants. The work was carried out within the applied research project no. 20.80009.5007.17 (ANCD)

Synthesis and evaluation of naphthoquinone derivatives for anticancer applications

Introducere. Cancerul rămâne o cauză principală de mortalitate la nivel global, cu aproximativ 10 milioane de decese anual, iar incidența acestuia este așteptată să crească. Tratamentele convenționale, inclusiv chimioterapia, suferă adesea de lipsă de selectivitate, rezultând în efecte secundare severe și eficacitate limitată din cauza mecanismelor de rezistență multidrog (MDR) [1,2]. Naftochinonele, recunoscute pentru proprietățile lor farmacologice diverse, au demonstrat potențial în țintirea selectivă a celulelor canceroase. Acestea manifestă activitate anticancerigenă prin mecanisme multiple, cum ar fi generarea de specii reactive de oxigen (ROS) [3], inhibarea topoizomerazei ADN [4] și inducerea apoptozei, făcându-le o clasă promițătoare pentru dezvoltarea terapiilor multimodale împotriva cancerului [5]. Scopul lucrării. Explorarea potențialului derivaților de naftochinonă ca agenți anticancerigeni multifuncționali, cu citotoxicitate selectivă asupra diverselor linii celulare de cancer. Material și metode. S-au utilizat substanțe chimice de calitate reactivă. Compușii sintetizați au fost caracterizați structural utilizând 1H-, 13C-RMN, IR, GC-MS și analiză elementală. Proprietățile anticancerigene au fost evaluate prin teste de citotoxicitate pe mai multe linii celulare de cancer, inclusiv adenocarcinom pancreatic (Capan-1), carcinom colorectal (HCT116), glioblastom (LN229) și diverse linii de leucemie, conform metodelor descrise în [6]. Rezultate. Au fost sintetizați mai mulți derivați noi de 2,5-dihidroxi-1,4-naftochinonă, folosind 2-hidroxi-juglona și aldehide în prezența esterului Hantzsch. Această sinteză a implicat utilizarea diferitelor aldehide aromatice, precum și aldehide alifatice de origine naturală și sintetică. Studiile au demonstrat că, în cazul aldehidelor aromatice, adăugarea la 2-hidroxi-juglona decurge conform metodei stabilite. Cu toate acestea, când au fost utilizate aldehide naturale, reacția a dus la formarea unor produse neașteptate. Unii dintre derivații nou sintetizați au fost testați pentru activitate anticancerigenă pe un spectru larg de linii celulare, inclusiv adenocarcinom pancreatic, carcinom colorectal, glioblastom, carcinom pulmonar, leucemie limfoblastică acută, leucemie mieloidă acută, leucemie mieloidă cronică și limfom non-Hodgkin. Rezultatele preliminare au indicat că anumiți compuși au prezentat o bioactivitate semnificativă, cu valori IC50 în intervalul 1–2 µM, evidențiind potențialul lor ca agenți anticancerigeni puternici (rezultate nepublicate). Concluzii Acest studiu a sintetizat și caracterizat derivați de 2-hidroxi-juglona cu fragmente alifatice diferite, care au demonstrat activitate anticancerigenă semnificativă. Aceste rezultate subliniază potențialul juglonelor 2-hidroxi ca agenți versatili, capabili să depășească limitările terapiilor convenționale în ceea ce privește rezistența și toxicitatea. Cuvinte cheie: naftochinone, juglona, activitate anticancerigenă, citotoxicitateIntroduction. Cancer remains a major cause of mortality globally, accounting for approximately 10 million deaths annually, and its incidence is expected to rise. Conventional treatments, including chemotherapy, often suffer from a lack of selectivity, resulting in severe side effects and limited efficacy due to multidrug resistance (MDR) mechanisms [1,2]. Naphthoquinones, recognized for their diverse pharmacological properties, have shown promise in selectively targeting cancer cells. They exhibit anticancer activity through multiple mechanisms, such as reactive oxygen species (ROS) generation [3], DNA topoisomerase inhibition [4], and apoptosis induction, making them a promising class for developing multimodal cancer therapies [5]. Aim of the study. To explore the potential of naphthoquinone derivatives as multifunctional anticancer agents with selective cytotoxicity across various cancer cell lines. Material and methods. Reagent-grade chemicals were used. Synthesized compounds were structurally characterized using 1H- and 13C-NMR, IR, GC-MS, and elemental analysis. Anticancer properties were assessed using cytotoxicity assays across multiple cancer cell lines, including pancreatic adenocarcinoma (Capan-1), colorectal carcinoma (HCT-116), glioblastoma (LN229), and several leukemia lines via methods described in [6]. Results. The number of new 2,5-dihydroxy-1,4-naphthoquinone derivatives were synthesized from 2-hydroxy-juglone and aldehydes in the presence of Hantzsch ester. This synthesis utilized a variety of aromatic aldehydes, such as anisic, vanillic, and 4-N,Ndimethylaminobenzaldehyde, as well as aliphatic aldehydes of both natural and synthetic origin. The studies have demonstrated that with aromatic aldehydes, the addition to 2- hydroxy-juglone proceeds as per the established method. However, when natural aldehydes were used, the reaction led to the formation of some unexpected products. Some of the newly synthesized derivatives were tested for anticancer activity across a range of cancer cell lines, including Pancreatic Adenocarcinoma, Colorectal Carcinoma, Glioblastoma, Lung Carcinoma, Acute Lymphoblastic Leukemia, Acute Myeloid Leukemia, Chronic Myeloid Leukemia, and non-Hodgkin Lymphoma. Preliminary results indicated that select compounds exhibited significant bioactivity, with IC50 values in the 1–2 µM concentration range, highlighting their potential as potent anticancer agents (unpublished results). Conclusions. This study synthesized and characterized 2-hydroxyjuglone derivatives with different aliphatic fragments, which demonstrated significant anticancer activity. These results underscore the potential of 2-hydroxyjuglones as versatile agents capable of addressing resistance and toxicity limitations in conventional therapies

Synthesis of 3,5-disubstituted-4,5-dihydro-(1h-pyrazol-4-yl)-1h1,2,4-triazoles

Acest studiu a fost susținut de proiectul de cercetare nr. 010601, finanțat de Ministerul Educației și Cercetării al Republicii Moldova.Introducere. Este cunoscut faptul, că heterociclurile cu cinci membri care conțin atomi de azot sau de oxigen sunt fragmente structurale ale unui număr de compuși naturali și sintetici, a unor substanțe biologic active [1-2]. Un interes deosebit prezintă compușii care conțin fragmente din mai multe clase biologic active, cum ar fi pirazoli și triazoli. După cum a fost arătat anterior, vinil triazolii care conțin în calitate de a doua funcție halogen, nitro sau gruparea alchil sunt substanțe disponibile [3]. Interesul nostru pentru chimia acestui grup de substanțe este legat de investigarea posibilității de a introduce în moleculele lor un fragment pirazolic, care reprezintă clase importante de compuși heterociclici cu cinci membri biologic activi. Scopul lucrării. Sinteza a unor noi 3,5-disubstituiți-4,5-dihidro-(1H-pirazol-4-il)-1H1,2,4-triazoli, studiul structurii și proprietăților acestora. Material și metode. Produsele chimice utilizate au fost de calitate reactiv și au fost folosite așa cum au fost primite. Spectrele ¹H și ¹³C RMN au fost înregistrate pentru soluții de DMSO- d6 2% pe un aparat „Bruker-Avance III” (400,13 și 100,61 MHz). Spectrele IR au fost înregistrate pe un spectrofotometru Spectrum 100 FT-IR (Perkin - Elmer) utilizând accesoriul universal ATR pentru probe. Toate produsele au fost analizate prin analiză elementală CHN (analizor Elementar Vario EL). Punctele de topire (necorectate) au fost determinate pe un aparat Boetius. Cromatografia pe strat subțire a fost realizată pe plăci TLC de aluminiu Merck, acoperite cu gel de silice 60 și indicator fluorescent F254. Rezultate. În cadrul acestei lucrări s-a constatat, că interacțiunii enonei cu hidratul de hidrazină în acid acetic, împreună cu formarea perechii diastereomerice din șirul 4,5- dihidro-1H-pirazolinic decurge acilarea produsului de ciclizare și eliminarea fragmentului triazolic cu formarea pirazolului 3,5-disubstituit. Acest proces deschide calea pentru sinteza substanțelor construite specific în seria de pirazoli. Reacția de adiție conjugată a hidratului de hidrazină în acid acetic are loc printr-un mecanism de eliminare bimoleculară E2, cu formarea ciclului cel mai substituit (regula lui Zaitsev) sau prin conversia bazelor de amoniu cuaternar, cu formarea unui compus alternativ (regula lui Hofmann) - pirazolul 3,5-disubstituit (19%). Adductul țintă al hidratului de hidrazină cu viniltriazolul se formează în principal ca trans-izomerul de 4,5-dihidro-1H-pirazolinic (18%), iar cis-izomerul în cantități urme (1,4%).Structura izomerului cis a fost confirmată prin analiză cu raze X. Concluzii. Datele obținute pentru reacția de cicloadiție dipolară și reacția de eliminare completează noile idei teoretice despre reactivitatea cetonelor α,β- nesaturate. pentru prepararea într-un singur reactor a compușilor care conțin fragmentul din două clase biologic active, cum ar fi pirazoli și triazoli cu activitate biologică potențială.Introduction. Five-membered heterocycles containing nitrogen atom are known to be structural fragments of a number of natural and synthetic compounds and biologically active substances [1-2]. Of interest are compounds containing fragments of several biologically active classes such as pyrazoles and triazoles. As was shown previously [3], vinyltriazoles containing halogen, nitro- or alkyl groups at the second level of function are accessible substances. Our interest in the chemistry of this group of substances is related to the investigation of the possibility of introducing a pyrazoline fragment into their molecules, which represent important classes of biologically active five-membered heterocyclic compounds. Aim of the study. Synthesis of new 3,5-disubstituted-4,5-dihydro-(1H-pyrazol-4-yl)-1H1,2,4-triazoles, study of their structure and properties. Material and methods. The chemicals used were of reagent grade and used as received. 1H and 13C NMR spectra have been recorded for DMSO- d6 2% solutions on a „BrukerAvance III” (400.13 and 100.61 MHz). IR spectra were recorded on a Spectrum 100 FT-IR spectrophotometer (Perkin - Elmer) using the universal ATR sampling accessory. All products were analysed by CHN elemental analysis (Elementar Vario EL analyser). Melting points (uncorrected) were determined on a Boetius apparatus. Thin-layer chromatography was carried out on Merck aluminum TLC plates, silica gel 60 coated with fluorescent indicator F254. Results. Within the framework of this work it was found that the interaction of enones with hydrazine hydrate in acetic alongside with the process of heterocyclization, both acetamides are formed and the triazole substituent is eliminated. This process paves the way for the synthesis of specifically constructed substances in the pyrazole series. The reaction of conjugated addition of hydrazine hydrate in acetic acid proceeds by the mechanism of bimolecular elimination E2 with the formation of the most substituted cycle (Zaitsev's rule) or conversion of quaternary ammonium bases, with the formation of an alternative compound (Hofmann's rule) - 3,5-disubstituted pyrazole (19%). The target adduct of hydrazine hydrate to the vinyltriazole is formed mainly as the trans-isomer- 4,5- dihydro-1H-pyrazol with triazol fragment (18%), and the cis-isomer in trace amounts (1,4%). The structure of compound was confirmed by X-ray analysis. Conclusions. The obtained data on the dipolar cycloaddition reaction and the elimination reaction complement the new theoretical ideas about the reactivity of α,β-unsaturated ketones. The developed new effective method for the one-pot preparation of compounds containing fragment of two biologically active classes such as pyrazoles and triazoles with potential biological activity