Evolution of a new class of antihypertensive drugs

In addition to the circulating renin-angiotensin system, activation of the brain renin-angiotensin system plays an important role in the pathophysiology of hypertension. One of the major components of the brain renin-angiotensin system implicated in the development of hypertension is Ang III (angiotensin III). Brain Ang III, produced from Ang II (angiotensin II) by APA (aminopeptidase A), exerts a tonic stimulatory control over blood pressure in hypertensive rats. Targeting Ang III by inhibiting brain APA is now considered a potentially important target in the management of hypertension. This has led to development of RB150, an orally active prodrug of the specific and selective APA inhibitor, EC33. Orally administered RB150 crosses the gastrointestinal and blood-brain barriers, enters the brain where it generates 2 active molecules of EC33 that block brain APA activity. This results in decreased brain Ang III formation and reduced blood pressure in hypertensive rats. The RB150-induced blood pressure decrease is due to a reduced vasopressin release, which increases diuresis, reducing extracellular volume, a decrease in sympathetic tone, leading to a reduction of vascular resistances, and the improvement of the baroreflex function. RB150 was renamed firibastat by the World Health Organization. Phase Ia/Ib clinical trials showed that firibastat is clinically and biologically well tolerated in healthy volunteers. Clinical efficacy of firibastat in hypertensive patients was, therefore, demonstrated in 2 phase II studies. Accordingly, firibastat could represent the first drug of a novel class of antihypertensive drugs targeting the brain renin-angiotensin system

Neuropeptides centraux et régulations de l’équilibre hydrique et des fonctions cardiovasculaires / Central neuropeptides in the regulation of body fluid homeostasis and cardiovascular functions

Recherche Page web : https://www.college-de-france.fr/site/en-cirb/llorens-cortes.htm. 1) Le système rénine-angiotensine cérébral (SRAc) Nous avons montré dans le SRAc que l’aminopeptidase A (APA) est l’enzyme responsable de la formation de l’angiotensine III (AngIII). Nous avons ensuite identifié que, à l’encontre de ce qui est établi à la périphérie où l’angiotensine II est le facteur vasoconstricteur, au niveau central, c’est l’AngIII qui exerce un effet stimulateur tonique sur le contrôle..

New Approaches Targeting the Renin-Angiotensin System:Inhibition of Brain Aminopeptidase A, ACE2 Ubiquitination, and Angiotensinogen

Despite the availability of various therapeutic classes of antihypertensive drugs, hypertension remains poorly controlled, in part because of poor adherence. Hence, there is a need for the development of antihypertensive drugs acting on new targets to improve control of blood pressure. This review discusses novel insights (including the data of recent clinical trials) with regard to interference with the renin-angiotensin system, focusing on the enzymes aminopeptidase A and angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) in the brain, as well as the substrate of renin— angiotensinogen—in the liver. It raises the possibility that centrally acting amino peptidase A inhibitors (eg, firibastat), preventing the conversion of angiotensin II to angiotensin III in the brain, might be particularly useful in African Americans and patients with obesity. Firibastat additionally upregulates brain ACE2, allowing the conversion of angiotensin II to its protective metabolite angiotensin-(1-7). Furthermore, antisense oligonucleotides or small interfering ribonucleic acids suppress hepatic angiotensinogen for weeks to months after 1 injection and thus could potentially overcome adherence issues. Finally, interference with ACE2 ubiquitination is emerging as a future option for the treatment of neurogenic hypertension, given that ubiquitination resistance might upregulate ACE2 activity.</p

Novel therapeutic approaches targeting the renin angiotensin system and associated peptides in hypertension and heart failure

Despite the success of renin-angiotensin system (RAS) blockade by angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors and angiotensin II type 1 receptor (AT1R) blockers, current therapies for hypertension and related cardiovascular diseases are still inadequate. Identification of additional components of the RAS and associated vasoactive pathways, as well as new structural and functional insights into established targets, have led to novel therapeutic approaches with the potential to provide improved cardiovascular protection and better blood pressure control and/or reduced adverse side effects. The simultaneous modulation of several neurohumoral mediators in key interconnected blood pressure–regulating pathways has been an attractive approach to improve treatment efficacy, and several novel approaches involve combination therapy or dual-acting agents. In addition, increased understanding of the complexity of the RAS has led to novel approaches aimed at upregulating the ACE2/angiotensin-(1-7)/Mas axis to counter-regulate the harmful effects of the ACE/angiotensin II/angiotensin III/AT1R axis. These advances have opened new avenues for the development of novel drugs targeting the RAS to better treat hypertension and heart failure. Here we focus on new therapies in preclinical and early clinical stages of development, including novel small molecule inhibitors and receptor agonists/antagonists, less conventional strategies such as gene therapy to suppress angiotensinogen at the RNA level, recombinant ACE2 protein, and novel bispecific designer peptides

Neuropeptides centraux et régulations hydrique et cardiovasculaire

Le système rénine-angiotensine (SRA) cérébral Nous avons montré dans ce système que l’aminopeptidase A (APA) est impliquée dans la conversion de l’angiotensine (Ang) II en AngIII, développé les premiers inhibiteurs spécifiques et sélectifs de l’APA, inexistants jusqu’à ce jour et identifié le peptide effecteur du SRA cérébral qui est l’AngIII et non l’AngII comme établi à la périphérie. L’AngIII au niveau central exerce un effet stimulateur tonique sur le contrôle de la pression artérielle (P..

Neuropeptides centraux et régulations de l’équilibre hydrique et des fonctions cardiovasculaires / Central neuropeptides in the regulation of body fluid homeostasis and cardiovascular functions

    Responsable : Catherine Llorens-Cortes Recherche 1) Le système rénine-angiotensine cérébral (SRAc) Nous avons montré dans le SRAc que l’aminopeptidase A (APA) est l’enzyme responsable de la formation de l’angiotensine III (AngIII). Nous avons ensuite identifié que, à l’encontre de ce qui est établi à la périphérie où l’angiotensine II est le facteur vasoconstricteur, au niveau central, c’est l’AngIII qui exerce un effet stimulateur tonique sur le contrôle de la pression artérielle (PA) ch..

Neuropeptides centraux et régulations de l’équilibre hydrique et des fonctions cardiovasculaires

    Responsable : Catherine Llorens-Cortes Équipe : Xavier Iturrioz, Bernard Maigret, Yannick Marc, Romain Gerbier, Annette Hus-Citharel, Ji Gao, Émilie Ceraudo, Vincent Leroux, Pierre Couvineau, Rodrigo Alvear-Perez, Nadia Picco-de Mota Recherche Le système rénine-angiotensine (SRA) cérébral Dans ce système, nous avons montré dans le cerveau que l’aminopeptidase A (APA) convertit l’angiotensine II (AngII) en angiotensine III (AngIII). Nous avons ensuite identifié qu’à l’encontre de ce qui es..

Neuropeptides centraux et régulations de l’équilibre hydrique et des fonctions cardiovasculaires

    Responsable : Catherine Llorens-Cortes Équipe : Xavier Iturrioz, Bernard Maigret, Yannick Marc, Annette Hus-Citharel, Ji Gao, Vincent Leroux, Pierre Couvineau, Adrien Flahault, Réda Hmazzou, Rodrigo Alvear-Perez, Nadia Picco-De-Mota Recherche Le système rénine-angiotensine (SRA) cérébral Dans ce système, nous avons montré dans le cerveau que l’aminopeptidase A (APA) convertit l’angiotensine II (AngII) en angiotensine III (AngIII). Nous avons ensuite identifié qu’à l’encontre de ce qui est..

Neuropeptides centraux et régulations de l’équilibre hydrique et des fonctions cardiovasculaires

    Responsable : Catherine Llorens-Cortes Équipe : Xavier Iturrioz, Bernard Maigret, Yannick Marc, Mathilde Keck, Vincent Leroux, Pierre Couvineau, Adrien Flahault, Réda Hmazzou, Cynthia Bisoo, Rodrigo Alvear-Perez, Nadia De Mota Recherche Le système rénine-angiotensine (SRA) cérébral Dans ce système, nous avons montré dans le cerveau que l’aminopeptidase A (APA) convertit l’angiotensine II (AngII) en angiotensine III (AngIII). Nous avons ensuite identifié qu’à l’encontre de ce qui est établ..

CARACTERISATION FONCTIONNELLE DU SITE ACTIF DE L'AMINOPEPTIDASE A PAR MUTAGENESE DIRIGEE. MISE EN EVIDENCE DE NOUVEAUX MOTIFS CONSENSUS DES AMINOPEPTIDASES MONOZINCS

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