Les anomalies génétiques : définition, origine, transmission et évolution, mode d’action

Cet article rappelle les notions et principes relatifs aux anomalies génétiques dont on observe régulièrement des émergences dans les populations animales d’élevage. Ces anomalies proviennent de mutations naturelles et certaines d’entre elles voient leur fréquence augmenter du fait principalement de la dérive génétique, parfois de la sélection. Lorsqu’elles sont dominantes, elles sont généralement rapidement contre-sélectionnées et tendent à disparaître. Mais lorsqu’elles sont récessives, les cas observables ne représentent qu’une toute petite fraction des individus porteurs. On définit généralement les anomalies génétiques comme des syndromes monogéniques. Toutefois, cette règle a beaucoup d’exceptions, soit parce que l’anomalie se révèle plus complexe qu’initialement supposé, soit parce que le syndrome présente une variabilité phénotypique due à des gènes modulateurs. Les anomalies récessives sont principalement dues à des mutations de type perte de fonction, tandis que les mutations dominantes résultent souvent d’interactions entre gènes ou entre protéines, ou de l’altération d’un gène répresseur. Les anomalies cytogénétiques conduisent à des phénotypes anormaux généralement différents entre types de caryotypes déséquilibrés. Enfin, les anomalies présentent parfois des déterminismes particuliers, par exemple dans le cas de gènes portés par les chromosomes sexuels ou soumis à empreinte parentale.This article presents an overview of the concepts and principles relative to genetic abnormalities, for which outbreaks are regularly observed in farm animal populations. These genetic defects originate from natural mutations and the frequency of some of them increases under the effect of genetic drift and sometimes of selection. When they are dominant, they are rapidly counter-selected and tend to disappear. But when they are recessive, the affected cases represent only a very small fraction of carrier individuals. Genetic defects are usually monogenic. However, this rule has many exceptions, either because the abnormality is more complex than initially assumed, or because the phenotype presents a variability caused by modulator genes in addition to the major factor. The recessive defects are mainly caused by loss of function mutations, whereas the dominant mutations often result from interactions between genes or between proteins, or from the loss of function of a repressor gene. Chromosomal abnormalities, when they are not lethal, cause syndromes which may vary between the different types of unbalanced caryotypes. Finally, genetic defects sometimes present very peculiar mechanisms, e.g. when the mutated gene is located on a sex chromosome or when it is imprinted

Dossier : Anomalies génétiques - Avant-propos

Dossier : Anomalies génétiques - Avant-propo

Du phénotype à la mutation causale : le cas des anomalies récessives bovines

Cet article présente la méthodologie utilisée pour identifier la mutation responsable d’une anomalie génétique à partir de cas d’animaux affectés. Dans un premier temps, une collection de cas aussi homogènes que possible est constituée, de la même race et avec les mêmes signes cliniques, complétée par une population témoin apparentée mais non atteinte. Une analyse de pedigree est possible pour rechercher l’ancêtre commun qui a pu transmettre l’anomalie à chacun des cas. Le génotypage par puce permet de mettre en évidence très rapidement une petite région du génome homozygote et identique à tous les marqueurs qui contient la mutation recherchée. La mutation est ensuite identifiée par séquençage du génome de quelques cas, filtrage des variants observés sur la base d’une part, de leur présence chez d’autres animaux, et d’autre part, de leur annotation fonctionnelle. Une validation statistique est ensuite pratiquée par génotypage à grande échelle, pour vérifier l’association totale entre génotype et phénotype. Enfin, la causalité de la mutation est étudiée par analyse fonctionnelle, incluant l’analyse des ARN et des protéines, l’imagerie cellulaire, voire la création de modèles transgéniques.This article presents the methodology used to identify the mutation responsible for a genetic defect from the observation of cases. In the first step, a set of homogeneous cases are collected, from the same breed and with the same clinical signs. This collection is completed by a related but unaffected control population. A pedigree analysis is possible to point towards a common ancestor who may have transmitted the defect to all cases. A genotyping step using a SNP chip is used to display a small genomic region homozygous and identical at all markers and including the mutation. The mutation is then identified by genome sequencing of a few cases followed by the filtering of the variants against a large sequence database of unaffected animals. The best candidate variants are retained on the basis of their functional annotation. The mutation is then statistically confirmed on the basis of large scale genotyping, to verify the complete association between the mutation and the phenotype. Finally, the causality of the mutation is proven by functional analysis, including RNA and protein analysis, cellular imaging, and even through transgenic models carrying the mutation

Anticiper l'émergence d'anomalies génétiques grâce aux données génomiques

Avec le récent développement des approches reposant sur le génotypage et séquençage à haut débit, identifier la mutation responsable d’une anomalie à partir de quelques cas est beaucoup plus simple qu’auparavant. Toutefois, il n’est pas toujours possible d’observer des cas et de disposer du matériel biologique correspondant. Cet article présente deux approches reposant sur l’analyse de données à haut débit, permettant d’identifier des mutations récessives létales ou d’orienter plus efficacement leur recherche à partir des données de séquence du génome. La première approche utilise les données de génotypage à haut débit pour rechercher des régions du génome présentant un déficit en homozygotes. Cette méthode a déjà permis de caractériser plusieurs mutations dans chacune des races bovines analysées. Dans la seconde approche, on recherche dans les données de séquence disponibles des variants dont l’annotation suggère qu’ils ne sont pas tolérés à l’état homozygote. Le nombre de faux positifs est élevé, mais ces données permettent d’orienter la phase d’observation et de diagnostic plus efficacement et, dans les cas les plus favorables, d’anticiper l’émergence de l’anomalie. Des exemples sont fournis avec le gène RP1 responsable de dégénérescence rétinienne ou le gène EDAR responsable de l’absence de poils et de dents.With the recent development of approaches using high throughput genotyping and sequencing, identifying the causal mutation underlying a genetic defect from several cases has become much simpler. However, cases, or their corresponding biological material, are not always available. This article presents two approaches relying on high throughput data analysis to identify recessive lethal mutations or to efficiently orient their research from genome sequence. The first approach uses genotyping data to look for genomic régions presenting a deficit in homozygotes. This method has proven to be efficient with several mutations already characterized in each analyzed bovine breed. In the second approach, DNA variants are searched in the available whole genome sequences, with strong annotations suggesting that they are not tolerated in the homozygous state. The number of false positives is relatively high but these variants can orient the observation step toward mating at risk or homozygous animals and, in the most favorable cases, to anticipate the outbreak of the defect. Examples are provided with the RP1 gene responsible for retina degeneration or the EDAR gene responsible for the ectodermal anhidrotic syndrome