Emerging therapeutic options for breast cancer chemotherapy during pregnancy

Rak piersi jest najczęstszym guzem litym obserwowanym u kobiet w ciąży. Antracyklina jest jednym z leków, które można stosować w chemioterapii ciężarnych w drugim i trzecim trymestrze ciąży. Istnieje niestety mało danych dotyczących możliwości stosowania w terapii w tym okresie ciąży nowych i bardzo skutecznych leków, takich jak taksany, winorelbina czy czynniki anty-HER-2. W celu oceny profilu bezpieczeństwa stosowania tych leków u ciężarnych pacjentek przeprowadzono wszechstronny przegląd dokumentacji dostępnej w piśmiennictwie anglojęzycznym na temat użycia taksanów, winorelbiny, trastuzumabu oraz lapatinibu podczas ciąży. Opisano 24 przypadki ciąż, w których nie zaobserwowano efektów toksycznych 3–4 stopnia u matki ani malformacji u płodu. Mimo iż tylko w jednej z tych prac oceniano farmakokinetykę paklitakselu (Taxol) podczas ciąży, liczne przeprowadzone badania przedkliniczne wskazują, że łożyskowa P-glikoproteina może zapobiegać przezłożyskowemu transferowi taksanów i winorelbiny. Stosowanie trastuzumabu w 3 z 6 przypadków wiązało się z występowaniem bezwodzia. W czasie drugiego i trzeciego trymestru ciąży istnieje możliwość stosowania nowych leków charakteryzujących się korzystnym profilem toksyczności, takich jak taksany i winorelbina, natomiast czynniki anty- HER-2 mogą zaburzać prawidłowy rozwój nerek u płodu i nie powinno się ich stosować u kobiet w ciąży.Breast cancer is the commonest solid tumor observed during pregnancy. Anthracycline-based chemotherapy is feasible during the 2nd and 3rd trimesters of pregnancy, but few data are available on recent and highly active drugs taxanes, vinorelbine and anti-HER-2 agents in this setting. We carried out a comprehensive review of reports documenting the use of taxanes, vinorelbine, trastuzumab and lapatinib during pregnancy in the English literature, in order to evaluate their safety profile in pregnant patients. Twenty-four pregnancies are described, in which no grade 3–4 maternal toxicity nor malformation in the offspring was reported. Whereas only one report studied the pharmacokinetics of paclitaxel (Taxol) during pregnancy, several preclinical reports indicate that the placental P-glycoprotein could prevent the transplacental transfer of taxanes and vinorelbine. The use of trastuzumab was associated with the occurrence of anhydramnios in three of six cases. The administration of recent drugs taxanes and vinorelbine seems feasible during the 2nd and 3rd trimesters of pregnancy, with a favorable toxicity profile. In contrast, anti-HER-2 agents may obscure the normal development of the fetal kidney, and should be avoided during pregnancy

Sarcopenia Predicts Early Dose-Limiting Toxicities and Pharmacokinetics of Sorafenib in Patients with Hepatocellular Carcinoma

BACKGROUND: Sorafenib induces frequent dose limiting toxicities (DLT) in patients with advanced hepatocellular carcinoma (HCC). Sarcopenia has been associated with poor performance status and shortened survival in cancer patients. PATIENTS AND METHODS: The characteristics of Child Pugh A cirrhotic patients with HCC receiving sorafenib in our institution were retrospectively analyzed. Sorafenib plasma concentrations were determined at each visit. Toxicities were recorded during the first month of treatment, and sarcopenia was determined from baseline CT-scans. RESULTS: Forty patients (30 males) were included. Eleven (27.5%) were sarcopenic. Eighteen patients (45%) experienced a DLT during the first month of treatment. Sarcopenic patients experienced significantly more DLTs than non-sarcopenic patients did (82% versus 31%, p = 0.005). Grade 3 diarrhea was significantly more frequent in sarcopenic patients than in non-sarcopenic patients (45.5% versus 6.9%, p = 0.01), but not grade 3 hand foot syndrome reaction (9% versus 17.2%, p = 1). On day 28, median sorafenib AUC (n = 17) was significantly higher in sarcopenic patients (102.4 mg/l.h versus 53.7 mg/l.h, p = 0.013). CONCLUSIONS: Among cirrhotic Child Pugh A patients with advanced HCC, sarcopenia predicts sorafenib exposure and the occurrence of DLT within the first month of treatment

Reversible Decrease of Portal Venous Flow in Cirrhotic Patients: A Positive Side Effect of Sorafenib

Portal hypertension, the most important complication with cirrhosis of the liver, is a serious disease. Sorafenib, a tyrosine kinase inhibitor is validated in advanced hepatocellular carcinoma. Because angiogenesis is a pathological hallmark of portal hypertension, the goal of our study was to determine the effect of sorafenib on portal venous flow and portosystemic collateral circulation in patients receiving sorafenib therapy for advanced hepatocellular carcinoma. Porto-collateral circulations were evaluated using a magnetic resonance technique prior sorafenib therapy, and at day 30. All patients under sorafenib therapy had a decrease in portal venous flow of at least 36%. In contrast, no specific change was observed in the azygos vein or the abdominal aorta. No portal venous flow modification was observed in the control group. Sorafenib is the first anti-angiogenic therapy to demonstrate a beneficial and reversible decrease of portal venous flow among cirrhotic patients

Les essais thérapeutiques de phase I en cancérologie : enjeux éthiques

Les essais thérapeutiques de phase I en cancérologie ont pour objectif scientifique principal de définir la dose et le schéma d'administration les plus adaptés au profil de toxicité clinique. Ils ont également un objectif de soins : proposer un soin à des patients cancéreux en situation de détresse, en raison de l'absence de proposition thérapeutique validée mais de la persistance d'un projet de vie ambitieux inconciliable avec la résignation. Ces essais sont à la fois un temps primordial du développement thérapeutique et une ultime opportunité d'accès à un soin innovant. La relation thérapeutique dans ce contexte doit concilier et maîtriser espoirs démesurés et angoisse de mort et obéir aux mêmes règles que celles régissant toute relation médecin-malade : être authentique, thérapeutique et empathique

Applications thérapeutiques d'une modulation pharmacologique du stress oxydatif intracellulaire au cours du cancer

Le peroxyde d'hydrogène est nécessaire à la prolifération cellulaire mais toxique lorsqu'il est présent à des concentrations plus importantes. Les cellules tumorales sont soumises à un stress oxydatif intense, proche du seuil toxique, ce qui augmente leur sensibilité à des composés capables d'augmenter la concentration intracellulaire de peroxyde d'hydrogène. Le paclitaxel induit une accumulation précoce de peroxyde d'hydrogène qui joue un rôle significatif dans son effet antitumoral, aussi bien in vivo qu'in vitro. Le mangafodipir, mimétique de la superoxyde dismutase (SOD), accroît la production de peroxyde d'hydrogène dans les cellules tumorales et augmente l'effet antitumoral du paclitaxel. Il est de plus capable de diminuer la toxicité hématologique du paclitaxel in vivo. Cet effet différentiel du mangafodipir semble être en rapport avec sa double activité SOD et glutathion réductase lui conférant plutôt un effet antioxydant dans les cellules non tumorales.PARIS5-BU Méd.Cochin (751142101) / SudocPARIS-BIUP (751062107) / SudocSudocFranceF

Implications de la voie de signalisation ERBB dans la carcinogénèse urothéliale

Le cancer de la vessie, 5è cause de mortalité par cancer en France et 4è aux Etats-Unis, voit son incidence croître depuis 30 ans 1-3. Le carcinome à cellules transitionnelles, forme la plus fréquente des cancers de vessie, prédomine nettement chez l homme. Les tumeurs vésicales se répartissent en tumeurs superficielles (60 à 70 % des cas lors du diagnostic) et en tumeurs infiltrantes. Les tumeurs superficielles posent deux problèmes évolutifs différents mais pouvant s associer : le risque de récidive et/ou de progression. Les tumeurs superficielles sont cependant, dans l immense majorité des cas, accessibles à un traitement conservant la vessie 4, 5. Aux tumeurs superficielles on peut opposer les tumeurs infiltrantes de vessie. Celles-ci sont soit infiltrantes au moment du diagnostic (20 à 30 % des cas), soit résultent de l évolution vers l infiltration d une tumeurPARIS5-BU-Necker : Fermée (751152101) / SudocPARIS-BIUP (751062107) / SudocSudocFranceF

Relation entre état nutritionnel et dose-intensité de chimiothérapie chez les patients atteints de cancer

L objectif de cette étude était de rechercher une association entre état nutritionnel et dose-intensité de chimiothérapie (DI). Il s agit d une étude rétrospective de patients (pts) traités par une association gemcitabine oxaliplatine (GEMOX), ou paclitaxel et carboplatine (CP) de 2006 à 2010. La dénutrition était définie par un IMC 10% ou une albuminémie <35g/L. Groupe CP (N=45) : La médiane d âge était de 62 ans [35,1-84,0], 54% avaient un PS <=1, 38% avaient une maladie localement avancée, 40% étaient dénutris. La DI médiane était de 0,88 [0,17-1,03]. Il n y avait pas d association significative entre la DI et les autres paramètres.Groupe GEMOX (N=165) : La médiane d âge était de 61ans [29.0-84.3], 71% avaient un PS <=1, 52% étaient dénutris. La DI médiane était de 0,90 [0,17-1,04]. La DI et la perte de poids durant le traitement étaient négativement corrélées (r=-0,24 ; p=0,016). Le PS, la CRP et l albuminémie étaient plus élevé (p=0,0098), plus élevée (p=0,027) et plus basse (p=0,027) chez les patients ayant reçu moins de 2 cycles de chimiothérapie.La dénutrition contribue à l altération du PS et elle est associée à une réduction de DI. Des études interventionnelles évaluant une prise en charge nutritionnelle précoce et ciblée sont nécessaires afin d améliorer la faisabilité de la chimiothérapie anticancéreuse chez les patients atteints de cancer.PARIS6-Bibl.Pitié-Salpêtrie (751132101) / SudocSudocFranceF

Primary Cutaneous Mucinous Carcinoma Monitoring: A Role for CA15.3 and CEA?

Primary cutaneous mucinous carcinoma (PCMC) is a rare malignant skin adnexal tumor. Recurrences are most often localized, and long-term follow-up after complete surgery consists essentially of self-examination of skin. We report one case of metastatic PCMC with elevated levels of serum CEA and CA15.3. Because of the difficulty to differentiate PCMC and metastasis of mucinous breast cancer, the hypothesis of a metastasized breast cancer was ruled out. These tumor markers contributed to the monitoring of the metastatic disease. Since metastatic disease was diagnosed after several years of seeming complete remission, CEA and CA15.3 would likely have allowed the clinicians to detect the relapse earlier. Although the use of tumor biomarkers in PCMC is not rooted in clinical practice and not mentioned in guidelines, we suggest that CEA and CA15.3 could be of particular interest to monitor and detect early metastatic PCMC