Development of a New Dosage Form of Herbal Medicinal Products

The «cut-and-pressed granules» dosage form was developed to improve the technological properties of cut and powdered herbal substances in order to compensate for their insufficient flowability, as well as to facilitate dosing, reduce the contamination of the production equipment with dust and contamination of water extracts with dietary fibers. Based on the results of the information research the authors chose an optimal technology for the production of cut-and-pressed granules from some types of herbal substances (Rose hips, Bearberry leaf, Thyme herb, Melissa herb, Oregano herb, Motherwort grass, Matricaria flower). The authors standardised the new dosage form, developed the list of test parameters, test methods, and regulatory requirements for the quality of medicinal products based on the technological features of the new dosage form. Cut-and-pressed granules should not be produced from herbal substances that contain essential oils and coumarins, as it was demonstrated that the content of these compounds may decrease in the process of wet granulation. To determine whether it is possible to produce cut-and-pressed granules from a particular type of raw material, it is necessary to conduct comparative experimental studies confirming that the quality of aqueous extracts obtained from powdered herbal substances in sachets is comparable to that of tinctures or decoctions obtained from cut-and-pressed granules packed in sachets. The materials of the study were used to draft the general chapter OFS.1.4.1.0022.15 «Cut-and-pressed granules». This dosage form is not described in any foreign pharmacopoeias

Selection of a SARS-CoV-2 antibody quantification method and development of an antibody reference standard for ELISA to test immunoglobulin preparations

The development of COVID-globulin, a COVID-19-specific human immunoglobulin preparation, involved choosing a method to quantify antibodies to SARS-CoV-2. Antibody titre determination by virus neutralisation (VN) is labour-intensive and unsuitable for large-scale application. To enable routine testing, it was necessary to develop a less demanding method; the enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) was the most appropriate of solutions. The lack of international and industry reference standards (RS) prompted the preparation and certification of an RS for COVID-globulin potency control.The aim of the study was to examine the possibility of substituting ELISA for VN and to develop an RS for SARS-CoV-2 antibody quantification in immunoglobulin preparations.Materials and methods: the authors used commercial ELISA kits by several manufacturers, COVID-globulin by Microgen (48 batches), and human plasma samples from multiple sources (1499 samples). The tests were performed by VN, ELISA, and chemiluminescent microparticle immunoassay.Results: the authors validated an ELISA method for SARS-CoV-2 antibody quantification with the selected reagent kits by the National Medical Research Center for Hematology (NMRC for Hematology) and Euroimmun AG. The authors demonstrated the possibility of using ELISA instead of VN (with a correlation coefficient of more than 0.9). They developed and characterised an in-house RS for SARS-CoV-2 antibody content in human immunoglobulin preparations. The RS was certified in newly introduced anti-COVID units (ACU) and in international binding antibody units (BAU) using the World Health Organisation (WHO) international reference panel (NIBSC code: 20/268). The RS's potency was measured in terms of its neutralising activity in ACU (320 ACU/mL) and BAU (2234.8 BAU/mL). The authors established the relationship between ACU and BAU units. For the selected ELISA reagent kits, the conversion factors were 6.4 (NMRC for Hematology) and 7.0 (Euroimmun AG).Conclusions: the ELISA method for SARS-CoV-2 antibody quantification and the RS for SARS-CoV-2 antibody content can be applied to determine the potency of human anti-COVID-19 immunoglobulins

СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ СТАНДАРТИЗАЦИИ ГОМЕОПАТИЧЕСКИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ

The article describes the status of homeopathic medicines standardisation in the leading world pharmacopoeias. It reviews main requirements for raw materials of plant, animal, and mineral origin, which are used in the production of homeopathic medicines. It also considers requirements for homeopathic pharmaceutical substances, including technologies of obtaining homeopathic mother tinctures, homeopathic dilutions, triturations, etc., mono- and multi-component homeopathic medicines, as well as quality control of homeopathic substances and homeopathic medicines. The article analyses the nomenclature of homeopathic raw materials and homeopathic substances used by the leading world pharmacopoeias. It dwells upon the results of work devoted to the development of requirements for the following homeopathic dosage forms: homeopathic granules, homeopathic eye drops, homeopathic ointments, homeopathic infusions and decoctions,  homeopathic mother tinctures,  homeopathic solutions for injection,  homeopathic solutions and liquid dilutions,  homeopathic syrups, homeopathic mixtures,  homeopathic suppositories, homeopathic tablets, homeopathic triturations.  The article illustrates significant potential of using vibrational spectroscopy and Raman spectroscopy for the detection of distinctive features of homeopathic medicines at ultra-high dilutions. The article presents methodology for structuring pharmacopoeial standards for raw materials used in the production of pharmaceutical substances, for pharmaceutical substances that are used in homeopathic medicines, and for dosage forms, including specific aspects of production and standardisation of homeopathic medicines, which was implemented during preparation of draft monographs for the State Pharmacopoeia of the Russian Federation.Охарактеризовано состояние стандартизации гомеопатических лекарственных средств в ведущих зарубежных фармакопеях. Рассмотрены основные  требования  к сырью растительного, животного и минерального происхождения, используемого для получения  гомеопатических лекарственных средств. Разработаны требования  к гомеопатическим фармацевтическим субстанциям, в том числе технологии  получения  настоек  гомеопатических матричных,  гомеопатических  разведений, тритураций  и др., моно-  и многокомпонентных гомеопатических препаратов, а также методы контроля   качества  гомеопатических субстанций   и  гомеопатических лекарственных препаратов.  Приведен   анализ номенклатуры гомеопатического сырья  и гомеопатических фармацевтических субстанций  по ведущим  зарубежным фармакопеям. Выработаны  требования, предъявляемые к гомеопатическим лекарственным формам: «Гранулы гомеопатические», «Капли глазные гомеопатические», «Мази гомеопатические», «Настои и отвары гомеопатические», «Настойки гомеопатические матричные», «Растворы для инъекций гомеопатические», «Растворы и жидкие разведения  гомеопатические», «Сиропы гомеопатические», «Смеси гомеопатические», «Суппозитории гомеопатические», «Таблетки гомеопатические», «Тритурации гомеопатические». Показана перспективность использования методов вибрационной и рамановской спектроскопии для выявления отличительных особенностей гомеопатических препаратов  при сверхвысоком  разведении. Разработана методология  построения фармакопейных стандартов  на сырье  для производства фармацевтических субстанций, фармацевтические субстанции, используемые для получения  гомеопатических лекарственных  препаратов, и лекарственные формы,  включающие  особенности технологии  и стандартизации гомеопатических лекарственных средств, реализованные при подготовке  проектов  фармакопейных статей для Государственной фармакопеи Российской Федерации

К вопросу оценки качества консервантов, используемых в современной практике производства иммунобиологических лекарственных препаратов

The analysis of national and foreign normative documents regulating modern requirements for preservative quality assessment has been performed. The need for elaboration of modern requirements for quality assessment and standardization of preservatives used in the production of immunobiological preparation in accordance with the good manufacturing and laboratory practice (GMP and GLP) has been justified. The conducted analysis has shown that the most common preservatives in immunobiological preparations are thiomersal, phenol and formaldehyde. The requirements for these preservatives have been elaborated and systematized. International and national assay methods and requirements for thiomersal, phenol, formaldehyde, have been characterized. The results of the studies have been used in elaboration of general chapters related to the assay of thiomersal, phenol and formaldehyde in immunobiological preparations. The projects of general chapters have been approved the minutes of the Board of the Ministry of Health of the Russian Federation on the State Pharmacopoeia and proposed for inclusion in the State Pharmacopoeia of the Russian Federation XIII edition. The constant increase in the range of immunobiological preparations shows the need for further research of preservatives as a part of their content, as well as for studying their properties, mechanism of action and combinations with other preservatives.Проведен анализ отечественных и зарубежных нормативных документов, регламентирующих современные требования к оценке качества консервантов. Обоснована актуальность разработки современных требований, предъявляемых к оценке качества и стандартизации консервантов, используемых в производстве иммунобиологических лекарственных препаратов в рамках надлежащей производственной и лабораторной практики (GMP и GLP). В результате проведенного анализа показано преимущественное содержание в составе иммунобиологических лекарственных препаратов таких консервантов как ти-омерсал, фенол и формальдегид, систематизированы и приведены требования к ним. Охарактеризованы международные и отечественные методы количественного определения тиомерсала, фенола, формальдегида и предъявляемые к ним требования. Результаты проведенных исследований использованы при разработке проектов ОФС по методам количественного определения тиомерсала, фенола и формальдегида в иммунобиологических лекарственных препаратах. Проекты ОФС утверждены протоколом заседания Совета Министерства здравоохранения Российской Федерации по Государственной фармакопее и подготовлены к включению в Государственную фармакопею Российской Федерации XIII издания. Постоянное увеличение номенклатуры иммунобиологических лекарственных препаратов свидетельствует о необходимости продолжения исследований консервантов, входящих в их состав, изучения их свойств, механизма действия, сочетания с другими консервантами

Разработка новой лекарственной формы лекарственных препаратов растительного происхождения

The «cut-and-pressed granules» dosage form was developed to improve the technological properties of cut and powdered herbal substances in order to compensate for their insufficient flowability, as well as to facilitate dosing, reduce the contamination of the production equipment with dust and contamination of water extracts with dietary fibers. Based on the results of the information research the authors chose an optimal technology for the production of cut-and-pressed granules from some types of herbal substances (Rose hips, Bearberry leaf, Thyme herb, Melissa herb, Oregano herb, Motherwort grass, Matricaria flower). The authors standardised the new dosage form, developed the list of test parameters, test methods, and regulatory requirements for the quality of medicinal products based on the technological features of the new dosage form. Cut-and-pressed granules should not be produced from herbal substances that contain essential oils and coumarins, as it was demonstrated that the content of these compounds may decrease in the process of wet granulation. To determine whether it is possible to produce cut-and-pressed granules from a particular type of raw material, it is necessary to conduct comparative experimental studies confirming that the quality of aqueous extracts obtained from powdered herbal substances in sachets is comparable to that of tinctures or decoctions obtained from cut-and-pressed granules packed in sachets. The materials of the study were used to draft the general chapter OFS.1.4.1.0022.15 «Cut-and-pressed granules». This dosage form is not described in any foreign pharmacopoeias.Лекарственная форма «Гранулы резано-прессованные» разрабатывалась для улучшения технологических свойств измельченного и порошкованного лекарственного растительного сырья (ЛРС), чтобы компенсировать его недостаточную сыпучесть, облегчить возможность дозирования, снизить загрязнение производственного оборудования пылью и загрязнение водных вытяжек балластными веществами. На основании проведенного информационно-аналитического исследования была выбрана наиболее оптимальная технология получения гранул резано-прессованных для некоторых видов ЛРС (Шиповника плодов, Толокнянки обыкновенной листьев, Чабреца травы, Мелиссы лекарственной травы, Душицы обыкновенной травы, Пустырника травы, Ромашки аптечной цветков). Проведена стандартизация новой лекарственной формы, разработан перечень показателей качества, методы испытаний и нормативные требования к качеству лекарственных препаратов, учитывающие технологические особенности новой лекарственной формы. Гранулы резано-прессованные не следует производить из содержащего эфирные масла и кумарины ЛРС, так как установлено, что количественное содержание этих соединений может снижаться в процессе влажной грануляции. Для определения возможности получения гранул резано-прессованных из конкретного вида сырья необходимо проведение сравнительных экспериментальных исследований, подтверждающих, что качество водных извлечений, полученных из порошкованного ЛРС в форме выпуска фильтр-пакеты, не отличается от настоев или отваров, полученных из гранул резано-прессованных в той же форме выпуска. Материалы проведенного исследования использованы при составлении ОФС.1.4.1.0022.15 «Гранулы резано-прессованные». В зарубежных фармакопеях подобная лекарственная форма не представлена

СОВРЕМЕННЫЕ ТРЕБОВАНИЯ К КАЧЕСТВУ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ РАСТИТЕЛЬНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ

The article provides the results of a comparative analysis of requirements laid out in the State Pharmacopoeia of the USSR, XI ed. (SPh XI) and the State Pharmacopoeia of the Russian Federation, XIII ed. (SPh XIII) concerning  quality evaluation and standardization of herbal substances, herbal medicines and other herbal products. The article discusses requirements  for the criteria of herbal substances and herbal medicines quality control described in general chapters and monographs that were previously in force and that have recently been adopted. The article mentions new herbal substances that were included into the State Pharmacopoeia of the Russian Federation for the first time as well as herbal substances included into the State Pharmacopoeia of the USSR, X ed., not included into SPh XI, but included into SPh XIII. The article analyses the requirements described in the new general chapters that were recently included into SPh XIII: “Herbal substances. Herbal preparations”, “Determination of heavy metals and arsenic content in herbal substances and herbal medicinal  products”, “Determination of water absorption  factor for herbal substances”,  “Buds”, “Cut-pressed granules”. The article suggests ways to improve methods of analysis of herbal substances and herbal medicinal products in view of recent advances in pharmacopoeial analysis and the increasing requirements for its quality.В статье  приведены   результаты  сравнительного анализа  требований   Государственной  фармакопеи СССР XI издания (ГФ XI) и Государственной фармакопеи Российской Федерации XIII издания (ГФ XIII), регламентирующих оценку качества  и стандартизацию лекарственного растительного сырья (ЛРС),  лекарственных растительных  препаратов (ЛРП)  и других средств растительного происхождения. Рассмотрены требования  к критериям оценки  качества ЛРС и ЛРП  в общих и частных фармакопейных статьях, действовавших  ранее в Российской Федерации и во вновь введенных.  Описаны новые виды ЛРС, впервые включенные в Государственную  фармакопею, а также виды ЛРС, содержащиеся  в Государственной фармакопее СССР X издания, но не вошедшие  в ГФ XI и включенные в ГФ XIII. Проведен анализ требований  общих фармакопейных статей, впервые включенных в ГФ XIII: «Лекарственное растительное сырье. Фармацевтические субстанции  растительного происхождения», «Определение  содержания тяжелых металлов и мышьяка  в лекарственном растительном  сырье и лекарственных растительных препаратах», «Определение коэффициента водопоглощения лекарственного растительного сырья», «Почки», «Гранулы резано-прессованные». Определены направления совершенствования методов фармакопейного анализа с учетом современных достижений и повышения требований  к качеству лекарственного растительного сырья и лекарственных растительных препаратов

Minimisation of the viral contamination risk of heterologous immunoglobulins in the context of the requirements of the State Pharmacopoeia of the Russian Federation

To ensure the safety and to secure the approval of injectable medicinal products based on antigen-specific immunoglobulins of animal origin, it is necessary to exclude their contamination with adventitious human pathogens. Ensuring the viral safety of heterologous immunoglobulins presents a major challenge, because the State Pharmacopoeia of the Russian Federation, 14 edition, lacks production stage-specific viral safety requirements for such medicinal products. The aim of the study was to analyse the requirements set forth in general and individual monographs of the State Pharmacopoeia of the Russian Federation, the European Pharmacopoeia, (10th edition), the British Pharmacopoeia (2019), the United States Pharmacopoeia (USP 43–NF 38), the Japanese Pharmacopoeia (17th edition), as well as the recommendations of the European Medicines Agency and the World Health Organisation concerning the viral safety of medicinal products for human use based on heterologous antigen-specific immunoglobulins. The authors analysed regulatory requirements for the following: serum/plasma-producing animals; immunisation antigens for the animals; quarantine of the animals; viral contamination tests for immune animal serum/plasma pools; model viruses to validate viral inactivation/removal processes at different stages of vaccine production; viral load reduction at each inactivation/ removal step; testing of materials obtained at critical production stages. The authors drafted sections for quality standards on production stage-specific measures to minimise the viral contamination risk of medicinal products for human use based on heterologous immunoglobulins, which they proposed for inclusion to the State Pharmacopoeia of the Russian Federation

Современные подходы к введению показателя «Аномальная токсичность»

For over 60 years, the Abnormal Toxicity Test (ATT) has been used as an important tool in safety control of some parenteral and veterinary products made from biological materials. In 2017, some of the members of the Pharmacopoeial Committee of the Eurasian Economic Union (EAEU) proposed not to include the ATT in the draft monographs of the EAEU Pharmacopoeia based on the decision of the European Pharmacopoeia Commission to suppress the test. However, this may not be achieved in Russia at this point, because some production sites that manufacture medicinal products for human and veterinary use have not fully implemented GMP principles yet. The main aim of the ATT is to detect any toxicity above the pre-determined acceptable level. The unacceptable toxicity levels can manifest themselves in higher mortality rates or unexpected intoxication effects in laboratory animals. This test makes it possible to detect abnormal (high) toxicity of a medicinal product which may be associated with degradation products or undesirable impurities resulting from changes of the production technology, which are not mentioned in specification documents related to production, transportation, and storage. In 2016—2017 12 batches of veterinary products, including vaccines and sera, were found to be noncompliant, and the Federal Service for Surveillance in Healthcare rejected 16 batches of medicinal products in 2016—2019. The aim of the study was to analyse current approaches to the ATT in the Russian and foreign pharmacopeias, and to develop a programme for phasing out the ATT use depending on the nature and pharmacological properties of medicinal products. Comparative analysis of the monographs of the world leading pharmacopeias showed that the State Pharmacopoeia of the Russian Federation has the most stringent test conditions. As an alternative to suppressing the ATT the authors suggest a phased approach to reduce the use of this test. They determined groups of medicinal products whose pharmacological properties allow for the suppression of the test. The proposed approach to phasing out the use of ATT will make it possible to use the test effectively and reduce the number of performed tests, but will still ensure drug safety. The suppression of the ATT can not be achieved without a comprehensive detailed research by quality control specialists and further discussion by all interested parties.В течение более 60 лет тест на аномальную токсичность используется как один из важных показателей при контроле качества безопасности парентеральных медицинских и ветеринарных препаратов, получаемых из субстанций биологического происхождения. В 2017 г. на заседании Фармакопейного комитета Евразийского экономического союза (ЕАЭС) было предложено не включать тест на аномальную токсичность в проект Фармакопеи ЕАЭС, основанием для данной дискуссии послужил отказ Европейской фармакопеи от данного испытания. Однако на территории нашей страны в настоящее время подобный шаг не может быть реализован, так как не все производственные площадки для производства медицинских и ветеринарных препаратов полностью отвечают международным требованиям GMP Основной целью проведения теста на аномальную токсичность является выявление токсичности препарата, превышающей установленный ранее допустимый уровень, контролируемый по повышению летальности или по неожидаемым (нерегламентированным) явлениям интоксикации животных. Данное испытание позволяет определить аномальную (повышенную) токсичность лекарственного препарата, которая может возникнуть за счет появления продуктов разложения или нежелательных примесей при изменении процесса производства, не предусмотренных регламентом производства, транспортирования или хранения. Так, в течение 2016—2017 гг. количество выявленных несоответствий ветеринарных препаратов, в том числе вакцин и сывороток, составило 12 серий, а Росздравнадзором за период 2016—2019 гг. забраковано 16 серий лекарственных препаратов. Цель работы — анализ современных подходов к тесту «Аномальная токсичность» в отечественной и зарубежных фармакопеях, разработка программы поэтапного сокращения применения теста в зависимости от природы и фармакологических свойств лекарственных средств. В результате сравнительного анализа монографий ведущих фармакопей мира установлено, что действующие требования Государственной фармакопеи Российской Федерации характеризуются наиболее строгими условиями проведения теста. В качестве альтернативы отказу от испытания на аномальную токсичность авторами предложен поэтапный подход, позволяющий сократить использование теста. Определены группы препаратов, фармакологические свойства которых позволяют исключить показатель. Предложенный поэтапный подход к сокращению использования показателя «Аномальная токсичность» позволит сделать тест более рациональным и сократить количество испытаний, но по-прежнему будет способствовать обеспечению безопасности применения лекарственных препаратов. Исключение испытания на аномальную токсичность не может быть реализовано без всесторонней детальной проработки специалистами в области контроля качества и дальнейшего обсуждения этого вопроса всеми заинтересованными сторонами

Современные подходы к разработке проектов общих фармакопейных статей и фармакопейных статей на препараты крови человека

Blood products were first represented in the State Pharmacopoeia of the USSR IX and X editions (1961 and 1968) by a single monograph "Gamma globulin for the prevention of measles". During the next 50 years there were no general monographs (GM) or individual monographs (IM) in the State Pharmacopoeia of the Russian Federation that laid down regulatory requirements for the quality of human blood products. In this regard, there came a need to develop GMs and IMs on human blood products taking into account modern approaches, specific features of a complex multi-level production technology and modern harmonized requirements for blood products, ensuring their quality, efficacy and safety in humans. The Order of the Ministry of Health of the Russian Federation "On the adoption of general monographs and individual monographs” No. 768 of 21.11.2014 brought into effect 32 GMs and IMs on blood products, including 11 GMs and 5 IMs that have been introduced into the national pharmacopoeial texts for the first time. The monographs were developed with due regard to modern pharmacopoeial methods of analysis that account for a high level of quality control of this type of products.Впервые препараты крови были представлены одной фармакопейной статьей в Государственных фармакопеях СССР IX и Х изданий (1961 г. и 1968 г.) под названием «Гамма-глобулин для профилактики кори». В дальнейшем, на протяжении 50 лет ОФС и ФС, регламентирующие требования к качеству препаратов крови человека не были представлены в Государственных фармакопеях РФ. В связи с этим, назрела необходимость разработки ОФС и ФС на препараты крови человека с учетом современных подходов, особенностей сложной многоуровневой технологии производственного процесса и современных гармонизированных требований к препаратам крови, обеспечивающих гарантированность их качества, эффективность и безопасность для человека. Приказом МЗ РФ «Об утверждении общих фармакопейных статей и фармакопейных статей от 21.11.2014 г. № 768. утверждены 32 ОФС и ФС по препаратам крови, из них 11 ОФС и 5 ФС впервые введены в практику отечественного фармакопейного анализа. Статьи составлены с учетом с использования современных методов фармакопейного анализа, обуславливающих соответствующий уровень оценки качества данной группы препаратов

Современные подходы к оценке эффективности и безопасности лекарственных средств растительного происхождения в России и за рубежом

For the purpose of prevention and treatment of various diseases, herbal medicinal products are used along with a wide range of small molecule drugs. Herewith herbal preparations are not only herbs and combined herbal products, but also various galenic and new galenic preparations and individual biologically active compounds derived from plants. The growth of demand for herbal medicinal product, the changing requirements of the regulatory system to their safety and effectiveness during the procedure of registration puts certain tasks to improve this procedure. The article provides an overview of the literature data on contemporary requirements for safety and efficacy assessment of herbal preparations. Analysis of approaches to conducting preclinical and clinical studies of herbal preparations in Russia and the international community led to certain conclusions on the degree of their harmonization and possible unification.Для профилактики и лечения различных заболеваний, наряду с широким спектром синтетических лекарственных средств, применяются лекарственные средства растительного происхождения. При этом в качестве лекарственных средств растительного происхождения используются не только лекарственные растения и сборы, но и различные галеновые и новогаленовые препараты, индивидуальные биологически активные соединения, выделенные из растений. Рост востребованности лекарственных растительных препаратов, меняющиеся требования регуляторной системы к их эффективности и безопасности при прохождении процедуры регистрации ставят определенные задачи по ее совершенствованию. Проведен обзор данных литературы, посвященных современным требованиям, предъявляемым к оценке безопасности и эффективности лекарственных средств растительного происхождения. Анализ подходов к проведению доклинических и клинических испытаний лекарственных средств растительного происхождения в России и странах мирового сообщества позволил сделать определенные выводы по степени их гармонизации и возможности унификации