Report on the investigation of sterilizationprocesses in the Pharmacy of the Sophia Ziekenhuis Zwolle

Bij de controle d.d. 861001 werd het volgende geconstateerd: - het 120 graden C proces van de sterilisator voor 3 liter flessen voldeed. Voor 100 ml plastic zakken voldeed het programma niet. De temperatuurspreiding in de lading was te groot. Het 120 graden C programma voor 0,5 liter flessen kon niet worden beoordeeld wegens te grote afwijkingen van de thermokoppels. - Het 120 graden C van de vertikale sterilisator ampullenprogramma voldeed. De sterilisator vertoont echter enkele technische gebreken. De protocollering van de produkten en het produktieproces is goed. De voorschriften zijn volledig op het beladingsvoorschrift voor de sterilisator na. In dit voorschrift staat niet vermeld hoe er bij niet volledige beladingen moet worden beladen. - De routing van de produkten die worden gesteriliseerd in de watersterilisator is goed. Voor de produkten die worden gesteriliseerd in de vertikale sterilisator is dit minder. Gesteriliseerde en niet gesteriliseerde produkten kruisen elkaar in de afwerkingsruimte. - Een recall is door een goede batchcodering mogelijk. - De bouwkundige situatie is gebrekkig. De afwerking van plafonds e.d. laat te wensen over. - De controles op de produkten worden goed uitgevoerd.Abstract not availableRIG/Gr-F-D-O t.l.v. HI

Kosten van validatie van sterilisatiemethoden: Gammastraling versus ethyleenoxide

De interpretatie van de Europese normen voor validatie van sterilisatieprocessen door fabrikanten van medische hulpmiddelen gebeurt in de praktijk niet op uniforme wijze. Om te bepalen of de kostenaspecten van de validatie-procedure een significante rol zouden kunnen spelen bij beleidsbeslissingen aangaande de verschillende stappen die ondernomen moeten worden voor de validatie van een sterilisatieproces, is een kostenevaluatie gemaakt voor twee van de meest toegepaste processen: gammabestraling en ethyleenoxide-sterilisatie. Hierbij is gebruik gemaakt van de eisen in de hierop van toepassing zijnde Europese normen. Een belangrijk uitgangspunt was de definitie van validatie als een procedure om twee belangrijke parameters vast te stellen: effectiviteit en reproduceerbaarheid. Voor gammasterilisatie is de validatie voornamelijk proces-georienteerd, terwijl er bij ethyleenoxide-sterilisatie meer sprake is van productafhankelijkheid. Dit is mogelijk doordat gammastraling een hoge penetratiegraad heeft en daarom reproduceerbaarheid geen kritieke factor is. Voor ethyleenoxide is het veel moeilijker te bewijzen dat alle interne en externe oppervlakken effectief worden blootgesteld aan de sterilisatiecondities ; produktontwerp, produktverpakking en ladingspatroon zijn hier belangrijke parameters. Als gevolg van het bovenstaande blijkt de validatie van gammasterilisatie aanzienlijk goedkoper te zijn dan de validatie van ethyleenoxide-sterilisatie. Vooral voor de overkill methode (25 kGy) werd aangetoond dat de kosten niet hoog zijn, aangenomen dat de fabrikant volgens EN 46002 werkt en dat historische gegevens consistente effectiviteit van de 25 kGy sterilisatiedosis bewijzen. De belangrijkste reden voor deze lage kosten is het feit dat onder de bovengenoemde voorwaarden geen extra bioburden-onderzoek vereist is. Afhankelijk van de gebruikte validatiemethode liggen de kosten voor de validatie van een gammasterilisatieproces tussen Fl. 150,= (25 kGy) en Fl. 16000,= (AAMI b2 methode). Hiernaast zijn nog alternatieve methoden mogelijk, waarvan de kosten tussen deze bedragen in liggen. Hiermee kunnen lagere sterilisatiedoses mogelijk worden gemaakt. Voor ethyleenoxide-sterilisatie liggen de kosten tussen de Fl. 29000,= (half-cycle methode of fraction-negative methode) en Fl. 37000,= (survivor curve constructie).The interpretation of the European Standards for validation of sterilization processes by manufacturers of medical devices in practice is not done in a uniform way. In order to determine whether cost aspects of the validation procedure might play a significant role in management decisions regarding the steps that must be taken for the validation of a sterilization process, a cost evaluation was made for two of the most commonly applied processes: gamma irradiation and ethylene oxide sterilization. This was done following the requirements in the appropriate European Standards. An important starting point was the definition of validation as a procedure which establishes two important process parameters: effectiveness and reproducibility. For gamma sterilization the validation is process oriented, while for ethylene oxide it is more product dependent. This is possible because gamma radiation has a high penetration degree and therefore reproducibility is not a critical factor. For ethylene oxide it is much more difficult to prove that all internal and external surfaces have effectively been exposed to the sterilizing conditions ; product design, product packaging and loading pattern need to be considered. As a consequence of the above mentioned conclusions validation of gamma sterilization proves to be much cheaper than validation of ethylene oxide sterilization. Especially the overkill method (25 kGy) was demonstrated not to be expensive, presuming that the manufacturer is working according to EN 46002 and historical data show consistent effectiveness of the 25 kGy sterilization dose. The main reason for these low costs is the fact that under the above mentioned conditions no additional bioburden testing is required. Depending on the validation method used, the costs for validating a gamma sterilization process are between Fl. 150,= (25 kGy) and Fl. 16000,= (AAMI b2 method). At prices between these two figures alternative methods are possible, resulting in lower sterilization doses. For ethylene oxide sterilization the costs are between Fl. 29000,= (half-cycle method or fraction-negative method) and Fl. 37000,= (survivor curve construction).GMV/GM

Kosten van validatie van sterilisatiemethoden: Gammastraling versus ethyleenoxide

The interpretation of the European Standards for validation of sterilization processes by manufacturers of medical devices in practice is not done in a uniform way. In order to determine whether cost aspects of the validation procedure might play a significant role in management decisions regarding the steps that must be taken for the validation of a sterilization process, a cost evaluation was made for two of the most commonly applied processes: gamma irradiation and ethylene oxide sterilization. This was done following the requirements in the appropriate European Standards. An important starting point was the definition of validation as a procedure which establishes two important process parameters: effectiveness and reproducibility. For gamma sterilization the validation is process oriented, while for ethylene oxide it is more product dependent. This is possible because gamma radiation has a high penetration degree and therefore reproducibility is not a critical factor. For ethylene oxide it is much more difficult to prove that all internal and external surfaces have effectively been exposed to the sterilizing conditions ; product design, product packaging and loading pattern need to be considered. As a consequence of the above mentioned conclusions validation of gamma sterilization proves to be much cheaper than validation of ethylene oxide sterilization. Especially the overkill method (25 kGy) was demonstrated not to be expensive, presuming that the manufacturer is working according to EN 46002 and historical data show consistent effectiveness of the 25 kGy sterilization dose. The main reason for these low costs is the fact that under the above mentioned conditions no additional bioburden testing is required. Depending on the validation method used, the costs for validating a gamma sterilization process are between Fl. 150,= (25 kGy) and Fl. 16000,= (AAMI b2 method). At prices between these two figures alternative methods are possible, resulting in lower sterilization doses. For ethylene oxide sterilization the costs are between Fl. 29000,= (half-cycle method or fraction-negative method) and Fl. 37000,= (survivor curve construction).De interpretatie van de Europese normen voor validatie van sterilisatieprocessen door fabrikanten van medische hulpmiddelen gebeurt in de praktijk niet op uniforme wijze. Om te bepalen of de kostenaspecten van de validatie-procedure een significante rol zouden kunnen spelen bij beleidsbeslissingen aangaande de verschillende stappen die ondernomen moeten worden voor de validatie van een sterilisatieproces, is een kostenevaluatie gemaakt voor twee van de meest toegepaste processen: gammabestraling en ethyleenoxide-sterilisatie. Hierbij is gebruik gemaakt van de eisen in de hierop van toepassing zijnde Europese normen. Een belangrijk uitgangspunt was de definitie van validatie als een procedure om twee belangrijke parameters vast te stellen: effectiviteit en reproduceerbaarheid. Voor gammasterilisatie is de validatie voornamelijk proces-georienteerd, terwijl er bij ethyleenoxide-sterilisatie meer sprake is van productafhankelijkheid. Dit is mogelijk doordat gammastraling een hoge penetratiegraad heeft en daarom reproduceerbaarheid geen kritieke factor is. Voor ethyleenoxide is het veel moeilijker te bewijzen dat alle interne en externe oppervlakken effectief worden blootgesteld aan de sterilisatiecondities ; produktontwerp, produktverpakking en ladingspatroon zijn hier belangrijke parameters. Als gevolg van het bovenstaande blijkt de validatie van gammasterilisatie aanzienlijk goedkoper te zijn dan de validatie van ethyleenoxide-sterilisatie. Vooral voor de overkill methode (25 kGy) werd aangetoond dat de kosten niet hoog zijn, aangenomen dat de fabrikant volgens EN 46002 werkt en dat historische gegevens consistente effectiviteit van de 25 kGy sterilisatiedosis bewijzen. De belangrijkste reden voor deze lage kosten is het feit dat onder de bovengenoemde voorwaarden geen extra bioburden-onderzoek vereist is. Afhankelijk van de gebruikte validatiemethode liggen de kosten voor de validatie van een gammasterilisatieproces tussen Fl. 150,= (25 kGy) en Fl. 16000,= (AAMI b2 methode). Hiernaast zijn nog alternatieve methoden mogelijk, waarvan de kosten tussen deze bedragen in liggen. Hiermee kunnen lagere sterilisatiedoses mogelijk worden gemaakt. Voor ethyleenoxide-sterilisatie liggen de kosten tussen de Fl. 29000,= (half-cycle methode of fraction-negative methode) en Fl. 37000,= (survivor curve constructie)

Straling-gevulcaniseerde natuurlijke latex rubber: veiliger dan conventioneel verwerkte latex?

Door middel van cytotoxiciteitstesten is aangetoond dat RVNRL (straling-gevulcaniseerde natuurlijke latex rubber) materialen aanzienlijk minder cytotoxisch zijn dan zwavel-gevulcaniseerde materialen. Dit is een sterke aanwijzing dat een deel van de allergieproblemen, namelijk de zogeheten Type IV-allergieen die kunnen worden veroorzaakt door chemicalien, bij RVNRL producten niet zal optreden. Daarnaast is het effect van de toepassing van verschillende leach-tijden onderzocht. Het bleek dat leachen belangrijk is, maar dat het volledige effect al binnen een uur bereikt is. Langere leach-tijden leverden geen verdere reductie van cytotoxiciteit op. Eiwittesten hebben aangetoond dat sommige, maar niet alle eiwitten door de bestraling worden vernietigd. Voor het op deze manier bepaalde totale eiwitgehalte bleek het effect van leachen erg belangrijk. Dit werd ook onderzocht met behulp van SDS-PAGE testen: na bestraling wordt een smeer waargenomen, en na leachen van het bestraalde materiaal is het grootste deel van de smeer verdwenen. Een belangrijk eiwit (14 kD), dat een van de bekende 'major allergens' in latex is, is nog wel aanwezig en lijkt nauwelijks beinvloed te zijn. De materialen zijn ook klinisch ge-evalueerd met gebruik van goed gekarakteriseerde sera (Western Blotting), om te bepalen of de overgebleven eiwitten allergeen zijn. Wat betreft de Type I-allergieen die kunnen worden veroorzaakt door latexeiwitten, kon geen significant verschil met zwavel-gevulcaniseerde producten worden vastgesteld.Cytotoxicity testing has shown that RVNRL (Radiation Vulcanised Natural Rubber Latex) materials are considerably less cytotoxic than sulphur-vulcanised materials. This is a strong indication that part of the allergy problems, namely the so-called Type IV-allergies which can be caused by chemicals, will not occur with RVNRL products. Also the effect of applying different leaching times during the production process was investigated. This showed that leaching is important, but the complete effect is reached within one hour. Longer leaching times did not further reduce cytotoxicity. Protein testing has shown that some, but not all proteins are destroyed during irradiation. For the total protein content of the materials as determined in this way, the effect of leaching proved to be very important. This was also checked with SDS-PAGE assays: After irradiation a smear was observed, and when the irradiated material had been leached, most of the smear had disappeared. An important protein (14 kD), which is known to be one of the major latex allergens, was still present and seemed hardly to be affected. The materials have also been evaluated clinically, using well characterised patient sera (Western blotting) in order to determine whether the remaining proteins were allergenic. As far as Type I-allergies which can be caused by latex proteins are concerned, no significant difference with sulphur vulcanised products could be established.GMV/GM

Biocompatibility of cardiovascular operation sets sterilized by irradiation

Abstract niet beschikbaarSterilization with irradiation of cardiovascular operation sets induced the release of some volatile components. Potential material changes affecting the safety of the product were chemically analysed and investigated in some essential required biocompatibility tests. The non hazardous risk of this volatile organic compounds was determined by the University of Goteborg and confirmed by the RIVM. The biocompatibility test results indicate the absence of inacceptable effects. In summary it was concluded that processing Klinidrape 100 by irradiation is a safe treatment.HI

Laat optredende weefselreacties en degradatie van afbreekbare polylactide implantaten. Een experimenteel onderzoek in de rat

Biologisch afbreekbare implantaten van poly-L-lactide (PLLA) worden thans gebruikt als alternatief voor metalen platen en schroeven voor de fixatie van botbreuken. Tijdens het gebruik van deze afbreekbare implantaten zijn er echter locale complicaties waargenomen in de vorm van zwellingen vanaf ongeveer drie tot vier jaar na implantatie. In deze studie werd de histopathologische reactie van ongedegradeerd en pre-gedegradeerd 'as-polymerized' PLLA, en als controle van polyethyleen (PE) onderzocht door middel van de subcutane implantatie van schijfjes materiaal in ratten. Tevens werd in deze studie een recent ontwikkeld copolymeer van D- en L-lactide onderzocht, poly(96%L,4%D-lactide) (PLA96), een polymeer met een lagere kristalliniteit wat resulteert in een snellere en meer complete degradatie. De histologische reactie op de pre-gedegradeerde implantaten was kwalitatief gelijk, maar kwantitatief veel sterker dan de reactie op de ongedegradeerde implantaten. De zwelling die in vivo waargenomen werd na in vitro predegradatie van de PLLA en PLA96 polymeren vertoont histologisch dezelfde karakteristieken als de zwelling zoals deze bij patienten na enkele jaren werd waargenomen. De resultaten van deze studie geven aan dat in vitro predegradatie gevolgd door in vivo implantatie als een model gebruikt kan worden om laat optredende reacties van afbreekbare implantaten te voorspellen. Afbreekbare materialen zijn tot op heden nog niet opgenomen in de ISO/CEN richtlijnen voor wat betreft de locale effecten na implantatie (ISO/CEN 10993-6, Biological evaluation of medical devices. Part 6 Tests for local effects after implantation). Het in dit rapport beschreven model, in vitro predegradatie gevolgd door in vivo implantatie, is mogelijk geschikt om als implantatie model te dienen voor afbreekbare materialen.Biodegradable poly(L-lactide) (PLLA) plates and screws are currently being used as an alternative for metal plates and screws for the fixation of bone fractures. However, in patients treated with as-polymerized poly(L-lactide) (PLLA), a swelling at the site of implantation was observed after three and more years following the implantation. In this study a comparison was made between the histopathological reaction to non-degraded and predegraded as-polymerized PLLA, and as a control, polyethylene (PE) disks implanted subcutaneously in rats. In addition, another recently developed poly(96%L,4%D-lactide) (PLA96) was tested that possesses lower crystallinity that probably results in a faster and more complete degradation. The histological reaction to the predegraded implants was qualitatively similar to the reaction to the non-degraded implants, however, quantitatively an increase was noted. The local swelling observed in vivo with the predegraded PLLA and PLA96 showed histologically similar characteristics as material explanted from patients. The results of this study indicate that in vitro predegradation followed by in vivo implantation might be used as a model to predict late complications of biodegradable implants. At the moment biodegradable materials are not included in the ISO/CEN 10993-6 guidelines: Biological evaluation of medical devices. Part 6 Tests for local effects after implantation. The described model, in vitro predegradation followed by in vivo implantation, might be suited as an implantation assay for biodegradable materials.VWS/GMVIG