Altérations immunes dans les leucémies aigües myéloïdes : de leur étude multi-paramétrique au développement de biomarqueurs immuns pronostiques

Les leucémies aiguës myéloïdes (LAM) représentent la première hémopathie aiguë de l’adulte, avec près de 3000 nouveaux cas par an en France. La chimiothérapie d’induction permet d’obtenir une rémission complète (RC) chez la majorité des patients. Toutefois nombre d’entre eux rechutent dans les deux ans suivant la RC. La stratification pronostique des patients selon les recommandations de l’European Leukemia Network (ELN) sur des critères de biologie moléculaire et de cytogénétique permet d’identifier en particulier un groupe de patients au pronostic défavorable, pour lesquels l’allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH) est la meilleure option thérapeutique. Cependant la stratification actuelle ne permet pas encore d’identifier tous les patients à haut risque de rechute. Il est donc nécessaire de rechercher de nouveaux biomarqueurs pronostiques. Dans le contexte tumoral, les lymphocytes NK constituent des acteurs privilégiés de l’immunosurveillance. Des altérations phénotypiques associées à des anomalies fonctionnelles ont été largement décrites dans les LAM et sont corrélées avec l’évolution clinique des patients. L’étude approfondie des Natural Cytotoxicity Triggering Receptor (NCR) a abouti au développement de deux biomarqueurs : NKp30, pronostique de survie, et NKp46, prédictif de réponse à l’allogreffe de CSH. Néanmoins la complexité et la multiplicité des interactions entre système immunitaire et cellules tumorales nécessitent d’étudier le profil immunologique de chaque patient dans son ensemble. Le développement d’une nouvelle technique multiparamétrique, la cytométrie de masse, permet à ce jour d’étudier simultanément près de 40 marqueurs, sur un échantillon unique de cellules mononuclées du sang périphérique. Ainsi, en étudiant conjointement les altérations portant sur les populations NK, mais également d’autres populations immunes impliquées dans l’immunité antitumorale, comme les lymphocytes T CD8 et T γδ cytotoxiques, ou encore des populations immunosuppressives comme les T régulateurs qui jouent un rôle dans l’échappement tumoral, il devient possible de développer des signatures immunologiques complexes qui serviront à élaborer de nouveaux critères de stratification pronostique

Chronic hepatitis E in absence of severe immune deficiency

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Anti-HVEM mAb therapy improves antitumoral immunity both in vitro and in vivo, in a novel transgenic mouse model expressing human HVEM and BTLA molecules challenged with HVEM expressing tumors

International audienceTumor necrosis factor superfamily member 14 (TNFRSF14)/herpes virus entry mediator (HVEM) is the ligand for B and T lymphocyte attenuator (BTLA) and CD160-negative immune co-signaling molecules as well as viral proteins. Its expression is dysregulated with an overexpression in tumors and a connection with tumors of adverse prognosis. Methods We developed C57BL/6 mouse models co-expressing human (hu)BTLA and huHVEM as well as antagonistic monoclonal antibodies (mAbs) that completely prevent the interactions of HVEM with its ligands. Results Here, we show that the anti-HVEM18-10 mAb increases primary human αβ-T cells activity alone (CIS-activity) or in the presence of HVEM-expressing lung or colorectal cancer cells in vitro (TRANS-activity). Anti-HVEM18-10 synergizes with antiprogrammed death-ligand 1 (anti-PD-L1) mAb to activate T cells in the presence of PD-L1-positive tumors, but is sufficient to trigger T cell activation in the presence of PD-L1-negative cells. In order to better understand HVEM18-10 effects in vivo and especially disentangle its CIS and TRANS effects, we developed a knockin (KI) mouse model expressing human BTLA (huBTLA +/+ ) and a KI mouse model expressing both huBTLA +/+ /huHVEM +/+ (double KI (DKI)). In vivo preclinical experiments performed in both mouse models showed that HVEM18-10 treatment was efficient to decrease human HVEM + tumor growth. In the DKI model, anti-HVEM18-10 treatment induces a decrease of exhausted CD8 + T cells and regulatory T cells and an increase of effector memory CD4 + T cells within the tumor. Interestingly, mice which completely rejected tumors (±20%) did not develop tumors on rechallenge in both settings, therefore showing a marked T cell-memory phenotype effect. Conclusions Altogether, our preclinical models validate anti-HVEM18-10 as a promising therapeutic antibody to use in clinics as a monotherapy or in combination with existing immunotherapies (antiprogrammed cell death protein 1/anti-PD-L1/anti-cytotoxic T-lymphocyte antigen-4 (CTLA-4))

Correction: NKp30 expression is a prognostic immune biomarker for stratification of patients with intermediate-risk acute myeloid leukemia

International audience[This corrects the article DOI: 10.18632/oncotarget.17747.]