Late-stage C–H amination of abietane diterpenoids

This study aims at highlighting the synthetic versatility of the rhodium-catalyzed C-H amination reactions using iodine(iii) oxidants for the late-stage functionalization of natural products. Inter-and intramolecular nitrene insertions have been performed from various abietane diterpenoids, leading to the amination of the C-3, C-6, C-7, C-11 and C-15 positions. Ca. 20 aminated compounds have been isolated with yields of up to 86% and high levels of regio-, chemo-and stereoselectivities.Fil: Lapuh, María Ivana. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Unidad de Microanálisis y Métodos Físicos en Química Orgánica. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Unidad de Microanálisis y Métodos Físicos en Química Orgánica; ArgentinaFil: Dana, Alejandro Leonel. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Unidad de Microanálisis y Métodos Físicos en Química Orgánica. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Unidad de Microanálisis y Métodos Físicos en Química Orgánica; ArgentinaFil: Di Chenna, Pablo Hector. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Unidad de Microanálisis y Métodos Físicos en Química Orgánica. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Unidad de Microanálisis y Métodos Físicos en Química Orgánica; ArgentinaFil: Darses, Benjamin. Centre National de la Recherche Scientifique; FranciaFil: Duran, Fernando Javier. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Unidad de Microanálisis y Métodos Físicos en Química Orgánica. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Unidad de Microanálisis y Métodos Físicos en Química Orgánica; ArgentinaFil: Dauban, Philippe. Centre National de la Recherche Scientifique; Franci

Presynaptic External Calcium Signaling Involves the Calcium-Sensing Receptor in Neocortical Nerve Terminals

Nerve terminal invasion by an axonal spike activates voltage-gated channels, triggering calcium entry, vesicle fusion, and release of neurotransmitter. Ion channels activated at the terminal shape the presynaptic spike and so regulate the magnitude and duration of calcium entry. Consequently characterization of the functional properties of ion channels at nerve terminals is crucial to understand the regulation of transmitter release. Direct recordings from small neocortical nerve terminals have revealed that external [Ca(2+)] ([Ca(2+)](o)) indirectly regulates a non-selective cation channel (NSCC) in neocortical nerve terminals via an unknown [Ca(2+)](o) sensor. Here, we identify the first component in a presynaptic calcium signaling pathway.By combining genetic and pharmacological approaches with direct patch-clamp recordings from small acutely isolated neocortical nerve terminals we identify the extracellular calcium sensor. Our results show that the calcium-sensing receptor (CaSR), a previously identified G-protein coupled receptor that is the mainstay in serum calcium homeostasis, is the extracellular calcium sensor in these acutely dissociated nerve terminals. The NSCC currents from reduced function mutant CaSR mice were less sensitive to changes in [Ca(2+)](o) than wild-type. Calindol, an allosteric CaSR agonist, reduced NSCC currents in direct terminal recordings in a dose-dependent and reversible manner. In contrast, glutamate and GABA did not affect the NSCC currents.Our experiments identify CaSR as the first component in the [Ca(2+)](o) sensor-NSCC signaling pathway in neocortical terminals. Decreases in [Ca(2+)](o) will depress synaptic transmission because of the exquisite sensitivity of transmitter release to [Ca(2+)](o) following its entry via voltage-activated Ca(2+) channels. CaSR may detects such falls in [Ca(2+)](o) and increase action potential duration by increasing NSCC activity, thereby attenuating the impact of decreases in [Ca(2+)](o) on release probability. CaSR is positioned to detect the dynamic changes of [Ca(2+)](o) and provide presynaptic feedback that will alter brain excitability

Développements méthodologiques pour la préparation de composés à visée anticancéreuse. (accès à des analogues du TMC-95A et synthèse totale de la Spisulosine et de son analogue fluoré)

Ce manuscrit expose différents développements méthodolgiques et leurs applications pour la synthèse de composés à visée anticancéreuse.Le premier chapitre décrit les travaux ciblant l obtention d analogues du TMC-95A, produit naturel inhibiteur du protéasome dont l activité antitumorale a été démontrée. La formation de ces analogues passe par la synthèse d intermédiaires tryptophanes hautement oxydés fonctionnalisés en position 7. Une première stratégie mettant en jeu une réaction d insertion C-H nous a permis d obtenir des oxindoles fluorés avec de bons rendements. Cependant, les difficultés rencontrées lors des étapes de déprotection et de réduction nous ont amenés à revoir notre approche synthétique. Une hétéroannulation de Larock a ensuite été envisagée pour la synthèse de tryptophanes fonctionnalisés, sans plus de succès. En revanche, nous avons été capables de mettre au point une réaction de fluoration oxydante régio- et chimiosélective du noyau indolique du tryptophane incorporé dans des tripeptides linéaires. Ainsi, des précurseurs avancés d analogues du TMC-95A ont pu être obtenus.Dans un deuxième chapitre, nous nous sommes intéressés à la réactivité d aziridines bicycliques dérivées de sulfamates, obtenues par aziridination intramoléculaire catalysée au cuivre en présence de réactifs de l iode hypervalent. Nous avons ainsi pu montrer qu il était possible d en réaliser l ouverture à l aide de nucléophiles carbonés. Puis, les sulfamates cycliques à 7 chaînons obtenus peuvent également réagir avec des nucléophiles carbonés pour conduire à des amines polysubstituées. Enfin, des études préliminaires nous ont permis d évaluer ces aziridines bicycliques comme précurseurs de dipoles-1,3 et ont conduit à la formation de composés à haute valeur ajoutée.Enfin, le dernier chapitre de ce manuscrit décrit les résultats obtenus pour la synthèse totale de produits naturels. Grâce à la méthodologie développée précédemment, nous avons pu synthétiser la spisulosine ES-285, produit naturel issu des palourdes comestibles de l océan atlantique nord et dont l activité antitumorale a été démontrée. La voie de synthèse mise au point permet de moduler la nature des nucléophiles introduits, permettant donc un accès rapide à de nouveaux composés, potentiellement plus actifs. Un analogue fluoré original de la spisulosine a ainsi pu être obtenu. Cette méthodologie a également été mise en œuvre pour la synthèse de molécules plus complexes, comme la monanchorine, un alcaloïde à guanidine polycyclique d origine marine. Un précurseur avancé a ainsi pu être obtenu, mais il n a malheureusement pas été possible de conclure la synthèse.This manuscript exposes several synthetics methods and their applications for the preparation of new anti-cancer compounds.The first part describes our efforts toward the obtention of new analogs of TMC-95A, natural proteasome inhibitor, which antitumoral activity has already been shown. The formation of these compounds requires the synthesis of highly oxidized tryptophane substituted in position 7. An initial strategy involving a C-H insertion allowed us to obtain fluoro oxindoles in good yields. However, the encountered difficulties for the reduction and deprotection steps prompted us to rethink our strategy. A Larock heteroannulation has been considered for the synthesis of functionalized tryptophanes and was, unfortunately, unsuccessful. Nevertheless, we have been able to develop a regio- and chemoselctive oxidative fluoration of the trypthophane indolic core incorporated in tripeptides. Therefore, advanced precursors of TMC-95A analogs have been obtained.In the second part, the reactivity of bicyclic aziridines derived from sulfamates has been studied. These aziridines were obtained by copper catalyzed intramolecular aziridination in the presence of hypervalent iodine reagent. We were then able to demonstrate the possibility to perform nucleophilic ring opening of these bicyclic aziridines with carbon nucleophiles. The obtained 7 membered ring sulfamates were also submitted to nucleophilic ring opening with carbon nucleophiles to give acces to polysubstituted amines. Finally, preliminary studies allowed us to test these bicyclic aziridines as dipole-1,3 precursors and have led to the the formation of high value compounds.Finally, the last chapter describes the results we obtained for the total synthesis of natural products. Thanks to the methodology developed above, we were able to synthesize the spisulosine ES-285, natural product extracted from the north Atlantic clams and known to display antitumoral activity. The synthetic path allows us to change the nature of the nucleophile and gives rapidly access to new compounds, potentially more active. A new fluoro analog of the spisulosine has been obtained. This methodology has also been applied for the total synthesis more complex molecules, such as monachorin, a marine polycyclic guanidine alcaloïd. An advanced precursor has been synthesized, but we unfortunately weren t able to finish the synthesis.PARIS11-SCD-Bib. électronique (914719901) / SudocSudocFranceF

Transferts de nitrène catalysés par les métaux de transition. Développement de nouvelles réactions pour la difonctionnalisation d'alcènes et application en synthèse

Cette thèse décrit le développement de nouvelles réactions de difonctionnalisation catalytique d oléfines impliquant des transferts de nitrène médiés par des complexes de dirhodium(II).La première partie de ce manuscrit s articule autour de la réactivité d alcènes riches en électrons, c est-à-dire substitués par un hétéroatome. L application des conditions de transfert de nitrène catalytiques a permis la fonctionnalisation oxydante des positions C2 et C3 de l indole. En utilisant cette stratégie, il est donc possible d effectuer formellement des réactions d oxyamination intermoléculaire et de diamination intramoléculaire. Dans ce dernier cas, le motif indoline formé étant présent dans certains produits naturels, la synthèse totale de la Pestalazine B a pu être initiée. Le champ d application de ces réactions a été étendu aux énamides en collaboration avec le groupe du Professeur Isabelle Gillaizeau.La seconde partie de ce travail concerne le développement de la réaction d oxyamination d oléfines aromatiques et aliphatiques. Le champ d application de cette réaction a été étudié en détail tandis que des expériences témoins et des analyses RMN ont permis de proposer un mécanisme original.Enfin, dans un dernier temps, nous avons démontré que par extension du concept, l application des transferts de nitrène catalytiques permet de réaliser des réactions de diamination intermoléculaire d oléfines.This manuscript describes the development of new reactions for the difunctionalization of alkenes that involve dirhodium(II)-catalyzed nitrene transfers.The first part of the studies focuses on the reactivity of electron-rich alkenes, i.e. substituted by a heteroatom. The application of catalytic nitrene transfers has led to the development of oxidative conditions for the difunctionalization of the 2,3-p-bond of indolic derivatives. The strategy, thus, has allowed to perform formal reactions of intermolecular oxyamination and intramolecular diamination. The latter gives access to indoline skeleton found in the structure of several natural products such as Pestalazine B, the total synthesis of which has been initiated. The scope of intermolecular oxyamination has then been extended successfully to enamides in collaboration with the group of Professor Isabelle Gillaizeau.The second part of the experimental work has been aimed at applying the catalytic oxyamination to aromatic and aliphatic alkenes. The scope of the reaction has been extensively studied while test experiments and NMR analysis have allowed to propose an unexpected mechanism based on the Lewis acid character of the metallanitrene.Finally, the scope of catalytic nitrene transfers has been extended to the intermolecular diamination of alkenes with the development of bis(arenesulfonyl)imide-type reagents.PARIS11-SCD-Bib. électronique (914719901) / SudocSudocFranceF

Hypervalent organoiodine compounds: from reagents to valuable building blocks in synthesis

Most of the polyvalent organoiodine compounds derive from iodoarenes, which are released in stoichiometric amounts in any reaction mediated by λ3- or λ5-iodanes. In parallel to the development of solid-supported reagents or reactions catalytic in iodine, a third strategy has emerged to address this issue in terms of sustainability. The atom-economy of transformations involving stoichiometric amounts of λ3- or λ5-iodanes, thus, has been improved by designing tandem reactions that allows for incorporating the aryl motif into the products through a subsequent one-pot nucleophilic addition or catalytic coupling reaction. This review summarizes the main achievements reported in this area

Sulfamates et aziridination intramoléculaire enantiosélective catalysée par des sels de cuivre (développements méthodologiques et synthèse totale de la spisulosine)

Les travaux décrits dans cette thèse concernent la mise au point d une méthode d aziridination intramoléculaire énantiosélective de sulfamates insaturés et son application à la synthèse d amines polysubstituées énantiopures, illustrée par la synthèse d un produit naturel marin, la spisulosine ES-285. Dans un premier temps, le transfert de nitrène intramoléculaire énantiosélectif catalysé par des sels de cuivre(I) et médié par l iodosylbenzène a été étudié en utilisant différents ligands chiraux, de symétrie C ou C . Les conditions optimisées de cette réaction, impliquant un ligand de symétrie C , la (S)-tert-butylbis(oxazoline), ont été appliquées à une gamme de sulfamates, conduisant à des aziridines bicycliques avec des rendements variant de 24 à 86% et des excès énantiomériques pouvant atteindre 84%. Cette méthode permet le transfert énantiosélectif de nitrènes aussi bien sur des oléfines de type styrène que sur des oléfines pauvres en électron. Par la suite, le caractère tendu de ces bicycles a permis la synthèse d amines polysubstituées par ouvertures consécutives et régiosélectives du cycle aziridine, dans un premier temps, puis du sulfamate cyclique activé, dans un deuxième temps. Divers nucléophiles hétéroatomiques ou carbonés ont été engagés dans ces réactions. L attaque nucléophile de l aziridine s effectue préférentiellement sur le carbone de jonction de cycle conduisant à la formation de sulfamates cycliques à 7 chaînons. Rarement décrit dans la littérature, ces derniers peuvent ensuite être ouverts par des nucléophiles carbonés par attaque régiosélective sur le carbone portant la fonction sulfamate, conduisant ainsi aux amines polysubstituées. Cette stratégie de synthèse impliquant la réaction d aziridination intramoléculaire énantiosélective a été appliquée à la synthèse d un produit naturel marin cytotoxique. En partant d un ester carboxylique simple, la N-Ts spisulosine énantiopure a été préparée en seulement 7 étapes. Parallèlement à ces travaux, de nouveaux ligands originaux, les calixarènes, ont été étudiés dans la catalyse de la réaction d aziridination intermoléculaire d oléfines pauvres en électrons ou de type styrène.This study deals with enantioselective intramolecular aziridination of unsaturated sulfamates and use of this methodology for the preparation of enantiopure polysubstituted amines and of a marine natural product, the spisulosine ES-285. First, the copper-catalyzed enantioselective intramolecular nitrene transfer, mediated by iodosylbenzene, was studied using C2 or C3 symmetry chiral ligands. Optimized conditions using a C2 symmetry chiral ligand, (S)-tert-butylbis(oxazoline), were then applied to various sulfamates, leading to bicyclic aziridines in 24 to 86% yields and enantiomeric excesses up to 84%. This methodology allows enantioselective nitrene transfer to styrene-type olefins as well as electron-poor olefins. Secondly, these strained bicycles gave access to polysubstituted amines after regioselective nucleophilic ring opening first of the aziridines then of the activated cyclic sulfamates. Various heteroatomic and carbon nucleophiles were used to open the aziridine, with preferential attack occurring on the carbon of the aziridine ring junction leading to seven-membered cyclic sulfamates. The latter could then be opened by another carbon nucleophile regioselectively at the carbon bearing the sulfamate moiety thereby generating the polysubstituted amines. This methodology using an enantioselective intramolecular aziridination was applied to the synthesis of a cytotoxic marine natural product, spisulosine ES-285. Starting from an olefinic carboxylic ester, enantiopure protected spisulosine was obtained in only seven steps. Parallel to this work, novel ligands of the calixarene family were studied in the context of the copper-catalyzed intermolecular aziridination of styrene-type olefins and electron-poor olefins.ORSAY-PARIS 11-BU Sciences (914712101) / SudocSudocFranceF

Synthèse d'indolobenzazépinones par des réactions de couplages catalysées au palladium et des réactions multicomposants (pharmacomodulation, propriétés antimitotiques et antitumorales. Aminohydroxylation d'indoles catalysée par des complexes de rhodium)

Cette thèse décrit la synthèse d'indolobenzazépinones, l'étude de leur propriétés cytotoxiques et antimitotiques et le développement d'une réaction de 2,3-aminohydroxylation d'indoles catalysée par des complexes de rhodium. La première partie de ce manuscrit s'articule autour de la préparation d'indolobenzazépinones par deux réactions de couplages catalysés au palladium. La première réaction mise en jeu a été un couplage intermoléculaire de Suzuki-Miyaura entre un indole iodé en position C-3 et un acide o-boronique dérivé des N-Boc-a-alkylbenzylamines. La seconde méthode a impliqué une réaction d'arylation intramoléculaire pour former la liaison biaryle. L'activité cytotoxique et l'inhibition de l'assemblage de la tibuline de toutes les molécules synthétisées ont été mesurées. Les molécules les plus actives ont également démontré des effets anti-vasculaires et anti-angiogéniques. La seconde partie présente les résultats obtenus en appliquant la réaction multicomposants de Ugi à un substrat aldéhyde-acide carboxylique pour obtenir des indolobenzazépinones et des isomères de paullones. De même, l'activité cytotoxique et l'inhibition de l'assemblage de la tubuline de toutes les molécules synthétisées ont été évaluées. Enfin, le transfert de nitrène catalysé par des complexes de rhodium et médié par des réactifs de l'iode hypervalent en présence de nucléophiles oxygénés a été étudié dans le cadre de réactions d'aminohydroxylation d'indoles. L'application des conditions expérimentales optimisées à permis d'aboutir efficacement à des indolines 2,3-aminohydroxylées de stéréochimie trans lors de l'utilisation de methanol ou cis lors de l'utilisation d'acides carboxyliques.This manuscript describes the synthesis of indolobenzazepinone analogues, the study of their cytotoxic and antimitotic properties and the development of a rhodium complex-catalyzed 2,3-aminohydroxylation of indoles. The first part of this work deals with the preparation of indolobenzazepinones using two palladium catalyzed coupling reactions. The first one implicates an intermolecular Suzuki-Miyaura cross-coupling between 3-iodoindole and N-Boc-a-alkylbenzylamine boronic acids. The second is an intramolecular direct arylation allowing formation of the biaryl bond. Cytotoxic and antimitotic activities of these compounds were evaluated. The most active compounds also showed in vitro antivascular and antiangiogenic properties. The second part describes access to indolobenzazepinones and isomeric paullone analogues having exocyclic amide groups by application of the Ugi four component reaction to a bifunctional aldehyde-acide. Cytotoxic and antimitotic activities of all synthesized compounds were evaluated. Finally, rhodium catalyzed nitrene transfer using hypervalent iodine reagents and oxygenated nucleophiles was studied and shown to allow aminohydroxylation of indoles. Application of optimized experimental conditions allowed efficient synthesis of 2,3-aminohydroxylindolines with a trans stereochemistry using methanol or a cis strereochemistry using carboxylic acids.ORSAY-PARIS 11-BU Sciences (914712101) / SudocSudocFranceF

Late‐stage Rh(II)‐catalyzed titrene transfer for the synthesis of guaianolide analogs with enhanced antiproliferative activity

A set of new guaianolide derivatives (1–9) was obtained from ludartin, achalensolide, and 11,13-dihydroachalensolide by application of catalytic nitrene transfer reactions. Intermolecular nitrene C(sp3)−H insertions led to the amination of C-1, C-2, and C-10 positions, while alkene aziridination was also observed under these reaction conditions. The antiproliferative activity of natural compounds and their derivatives was evaluated against a panel of human solid tumor cell lines. The results show that an increase in the biological activity was observed following amination at the C-2 position of Ludartin, thereby demonstrating the interest in late-stage C−H amination to improve the bioactivity of natural products.Fil: Castro, Sebastián Jorge. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Córdoba. Unidad de Investigación y Desarrollo en Tecnología Farmacéutica. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Unidad de Investigación y Desarrollo en Tecnología Farmacéutica; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Córdoba. Instituto Multidisciplinario de Biología Vegetal. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Exactas Físicas y Naturales. Instituto Multidisciplinario de Biología Vegetal; ArgentinaFil: Padrón, José M.. Universidad de La Laguna; EspañaFil: Darses, Benjamin. Université Paris-Saclay; Francia. Universite Grenoble Alpes; FranciaFil: Nicotra, Viviana Estela. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Córdoba. Instituto Multidisciplinario de Biología Vegetal. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Exactas Físicas y Naturales. Instituto Multidisciplinario de Biología Vegetal; ArgentinaFil: Dauban, Philippe. Université Paris-Saclay; Franci