Aspects and issues of marketing authorisation and use of medicinal products for COVID-19 prevention during the pandemic

At the end of 2019, an outbreak of a new coronavirus began in the city of Wuhan (Hubei Province) in the People's Republic of China. The outbreak turned into a pandemic. In the shortest possible time, national and international manufacturers developed preventive COVID-19 vaccines, and the population was vaccinated. During pandemics, accelerated approval of vaccines is an important factor that shortens the time to market with the aim of mass vaccination. The experience of rapidly developing and introducing vaccines into routine practice is not only important for managing the current pandemic, but also valuable in case of extremely likely future ones. The aim of this study was to analyse the main issues associated with assessing the safety and efficacy of vaccines for COVID-19 prevention during their registration and widespread use amid the pandemic and ongoing SARS-CoV-2 evolution. The vaccines for COVID-19 prevention were developed and introduced into healthcare practice very rapidly and under the circumstances of the pandemic, and the use of these vaccines has surfaced a number of concerns requiring further research. The most important issues identified in the performed analysis include, but are not limited to the need for accelerated assessment of the safety and immunogenicity of new vaccines; the lack of immune correlates of protection against SARS-CoV-2; the waning of antibody immunity over time, motivating the need to determine revaccination and post-recovery vaccination timelines; and the emergence of mutant SARS-CoV-2 variants. One of noteworthy aspects is the need to develop recommendations for updating the strain composition of registered COVID-19 vaccines. According to the conclusions, the level of herd immunity, including vaccine-induced protection, plays a certain role in virus evolution during the pandemic. If COVID-19 becomes seasonal, which is a probable scenario, regular revaccination can be essential

Approaches to quality control, preclinical and clinical studies of live recombinant viral vector vaccines

At present, there are not much data on the clinical use of live recombinant viral vector vaccines. Characteristics of new vaccines should be factored into requirements/recommendations for quality control, preclinical and clinical studies of vaccines in order to enable further risk/benefit assessment. The aim of this study was to analyse current approaches to quality control, preclinical and clinical studies of live recombinant viral vector vaccines. The paper provides an overview of the licensed live viral vector vaccines and those at various stages of clinical trials. The authors analysed Russian, European, American, and Japanese guidelines related to quality issues, preclinical and clinical studies of live viral vector vaccines. The analysis demonstrated that the regulatory requirements for live recombinant viral vector vaccines include assessment of a detailed rationale for vaccine development, including information on the choice of the vector, the origin of the heterologous antigen gene(s), elements related to the transgene(s) expression, as well as assessment of the genetic and phenotypic stability of the recombinant virus, the risk of reversion to virulence or recombination with wild type strains, the potential for virus genome integration into the host cell chromosome, the pre-existing immunity to the vector, the intensity of the immune response elicited by the vector, and the reusability of the vector. The choice and number of applicable toxicological and pharmacological models will depend on these aspects. The results of the analysis of approaches to quality control, preclinical and clinical studies of live recombinant viral vector vaccines may be used in the development of Russian regulatory guidelines harmonised with the international norms and regulations

Current regulatory requirements for non-clinical evaluation of prophylactic vaccines

Vaccines are subject to specific regulatory requirements for the evaluation of their quality, safety, and efficacy. In 2005, the World Health Organisation (WHO), as the main international organisation coordinating measures to combat infectious disease outbreaks, began developing documents on the evaluation of vaccine quality, safety, and efficacy. The world’s leading regulatory authorities (FDA, EMA, etc.) have also issued recommendations for conducting non-clinical studies of vaccines.The aim of this study was a critical review of the regulatory requirements established by foreign national and international regulatory authorities for non-clinical evaluation of the safety and efficacy of vaccines.According to the study results, since the 2000s, the WHO and the world’s leading regulatory authorities have produced more than 40 regulatory documents describing certain aspects of non-clinical studies of the safety and efficacy of vaccines. These documents can be divided into two groups: the first group addresses non-clinical studies of vaccines in general, and the second one dwells upon the evaluation of the quality, safety, and efficacy of specific types of vaccines. For the Russian guidelines on non-clinical evaluation of the quality, safety, and efficacy of immunobiologicals, the latest revision dates back to 2013 and does not provide any information on new medicinal products. Currently, work is underway to prepare the regulatory framework for medicines, including vaccines, in the Member States of the Eurasian Economic Union (EAEU). This review of regulatory documents on non-clinical safety and efficacy studies of vaccines may be useful in drafting harmonised guidelines for the relevant groups of vaccines in the EAEU. It may also be of use to developers, manufacturers, and researchers involved in the creation and non-clinical study of vaccines

Challenges in development and authorisation of gene therapy products

There are a lot of diseases known today, which are caused by genetic abnormalities. Advances in genetics and biotechnology brought about gene editing technologies that can produce almost any gene, which ultimately led to the emergence of a new class of medicines - gene therapy products (GTPs). The aim of the study was to analyse international experience in development and authorisation of GTPs. The review highlights the challenges in GTP development, related to the search for an optimal approach to therapeutic gene delivery to the target cells. Viral vectors were shown to be a promising gene delivery system, with adenovirus (AV) and adeno-associated virus (AAV) based products demonstrating the highest efficacy and safety. The paper reviews current approaches to gene editing that allow modification of AVs and AAVs to improve GTP efficacy and safety. These modifications are carried out with the aim of, e.g., including a large therapeutic gene into a viral vector, decreasing viral protein expression levels, and decreasing viral vector immunogenicity. The review summarises GTP authorisation procedures in the USA and the European Union, including data on FDA and EMA subcommittees and departments entrusted with advisory functions. The paper mentions that there is one Russian-produced GTP authorised in the Russian Federation, and some other GTPs are in the pipeline. Therefore, the Russian regulatory framework and the Eurasian regulations and recommendations should be updated in order to accommodate for GTP development and authorisation

Особенности и проблемы регистрации и применения препаратов для профилактики COVID-19 в период пандемии

At the end of 2019, an outbreak of a new coronavirus began in the city of Wuhan (Hubei Province) in the People's Republic of China. The outbreak turned into a pandemic. In the shortest possible time, national and international manufacturers developed preventive COVID-19 vaccines, and the population was vaccinated. During pandemics, accelerated approval of vaccines is an important factor that shortens the time to market with the aim of mass vaccination. The experience of rapidly developing and introducing vaccines into routine practice is not only important for managing the current pandemic, but also valuable in case of extremely likely future ones. The aim of this study was to analyse the main issues associated with assessing the safety and efficacy of vaccines for COVID-19 prevention during their registration and widespread use amid the pandemic and ongoing SARS-CoV-2 evolution. The vaccines for COVID-19 prevention were developed and introduced into healthcare practice very rapidly and under the circumstances of the pandemic, and the use of these vaccines has surfaced a number of concerns requiring further research. The most important issues identified in the performed analysis include, but are not limited to the need for accelerated assessment of the safety and immunogenicity of new vaccines; the lack of immune correlates of protection against SARS-CoV-2; the waning of antibody immunity over time, motivating the need to determine revaccination and post-recovery vaccination timelines; and the emergence of mutant SARS-CoV-2 variants. One of noteworthy aspects is the need to develop recommendations for updating the strain composition of registered COVID-19 vaccines. According to the conclusions, the level of herd immunity, including vaccine-induced protection, plays a certain role in virus evolution during the pandemic. If COVID-19 becomes seasonal, which is a probable scenario, regular revaccination can be essential.В конце 2019 г. в городе Ухань (провинция Хубэй) в Китае началась вспышка новой коронавирусной инфекции COVID-19, которая переросла в пандемию. В кратчайшие сроки, в том числе отечественными производителями, были разработаны вакцины для профилактики COVID-19 и проведена вакцинация населения. В условиях пандемии ускоренная регистрация вакцин является одним из важных факторов, сокращающих срок их выведения на рынок в целях массовой вакцинации. Опыт быстрой разработки и внедрения вакцинных препаратов в рутинную практику важен не только для управления текущей пандемией, но и окажется ценным в случае будущих пандемий, вероятность которых крайне высока. Цель работы – анализ основных проблем оценки безопасности и эффективности вакцин для профилактики COVID-19 при их регистрации и широком применении в условиях пандемии и продолжающейся эволюции вируса SARS-CoV-2. Учитывая скорость разработки и внедрения в практику здравоохранения вакцин для профилактики COVID-19 в условиях пандемии, в процессе их применения был выявлен ряд проблем, которые требуют дальнейшего исследования. Проведенный анализ показал, что к числу наиболее важных проблем относятся необходимость ускоренной оценки безопасности и иммуногенности новых вакцин; отсутствие иммунологических маркеров эффективности; снижение антительного иммунитета с течением времени и, соответственно, необходимость определения параметров ревакцинации и вакцинации переболевших; появление мутантных вариантов SARS-CoV-2. Отмечено, что одним из важных аспектов является разработка рекомендаций по смене штаммового состава в зарегистрированных вакцинах для профилактики COVID-19. Сделан вывод о том, что в условиях пандемии в эволюции вируса определенную роль играет уровень популяционного иммунитета, в том числе сформировавшийся в результате вакцинации. Регулярная ревакцинация может иметь существенное значение при вероятном переходе COVID-19 к модели сезонного заболевания

Современные нормативные требования к проведению клинических исследований вакцин против вирусных инфекций

Scientific relevance. In recent years, the development of various vaccines based on novel platforms has underscored the significance of updating regulatory requirements for vaccines. Consequently, clinical trials of viral vaccines need harmonised approaches within national guidelines and the Eurasian Economic Union (EAEU) regulatory framework.Aim. This study aimed to analyse national and international requirements for clinical trials of the efficacy and safety of preventive viral vaccines.Discussion. This article presents an analysis of the guidelines issued by the WHO and leading regulatory authorities on different aspects of clinical trials of viral vaccines. These guidelines place particular emphasis on the immunogenicity of vaccines. The lack of well-established immune correlates of protection for most infections presents a significant problem for assessing the effectiveness of vaccines. Immunobridging studies may be conducted to expand vaccine indications to different populations (such as a new age group). The size of the prelicensure safety database should include data on at least 3,000 vaccinated study participants. For some vaccines, safety studies must assess the risk of disease onset or enhancement due to vaccination.Conclusions. The clinical trial requirements for viral vaccines have been substantially aligned by the WHO and major international regulatory authorities, thereby facilitating the development of harmonised national or EAEU guidelines.Актуальность. С учетом разработки в последнее время множества вакцин на основе новых технологических платформ особо большое значение приобретает обновление нормативных требований к вакцинным препаратам. Актуальной представляется разработка гармонизированных подходов в рамках национальных руководств и нормативных документов Евразийского экономического союза (ЕАЭС), регламентирующих проведение клинических исследований вирусных вакцин.Цель. Анализ нормативных национальных и международных требований, регламентирующих проведение клинических исследований эффективности и безопасности вакцин для профилактики вирусных инфекционных заболеваний.Обсуждение. Проведен анализ разработанных Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) и ведущими регуляторными органами руководств, касающихся различных аспектов проведения клинических исследований вирусных вакцин. В руководствах особое внимание уделено вопросам иммуногенности вакцин. Существенной проблемой для оценки эффективности вакцин является отсутствие обоснованных иммунных коррелятов защиты для большинства инфекций. Допускается проведение связующих исследований иммуногенности с целью расширения показаний на другие популяции вакцинируемых (например, по возрасту). Для регистрационной оценки безопасности минимальный объем выборки должен включать не менее 3000 вакцинированных. При проведении исследований безопасности для некоторых вакцин необходимо оценивать риск усиления инфекционного заболевания, связанного с введением вакцины, и развития вакциноиндуцированных заболеваний.Заключение. Требования ВОЗ и ведущих мировых регуляторных органов к проведению клинических исследований вирусных вакцин в целом являются сходными и могут рассматриваться как взаимодополняющие при разработке новых, гармонизированных в соответствии с международными подходами национальных руководств или руководств ЕАЭС по клиническим исследованиям

Анализ заболеваемости корью в России и проблемы профилактики кори на этапе элиминации

The review analyses measles incidence in Russia at the elimination stage. Epidemiological studies have revealed changes in the measles epidemic process in Russia. It was shown that whereas the specificity of the epidemic process in the pre-vaccination period was mainly determined by the influence of the infectious agent, lately the impact of the social factor has increased. There was an increase in the impact of decreed groups on maintaining the circulation of the virus in the Russian Federation. The aim of the study was to analyse the specificity of the measles epidemic process in Russia, to identify the major current problems of measles vaccination, to reveal reasons that prevent measles elimination in the country given the present environment, and to formulate possible ways of solving them. The article demonstrates the role of migration processes within the country and infection importation from neighboring territories in the rise of disease outbreaks. The article discusses Russian regulatory documents that are devoted to combating the spread of measles, their consistent replacement and refinement bearing in mind the changing epidemiological situation and the current WHO criteria and guidelines for the infection elimination. High-level epidemiological surveillance of the infection is a key factor in choosing the optimal strategy of measles vaccination. The article lists indicators of epidemiological surveillance effectiveness. It also highlights the importance of molecular genetic monitoring of the measles pathogen. The authors outline measures that are necessary to achieve measles elimination in the Russian Federation given the current epidemiological situation.Обзор посвящен анализу заболеваемости корью на этапе ее элиминации в России. Благодаря исследованиям эпидемиологов были выявлены изменения эпидемического процесса кори в нашей стране. Было показано, что если в довакцинальный период особенности эпидемического процесса обусловлены в основном влиянием, связанным с собственно возбудителем инфекции, то в настоящее время возросло воздействие социального фактора. Увеличилась значимость лиц декретированных профессий в поддержании циркуляции вируса на территории Российской Федерации. Цель работы — проанализировать особенности эпидемического коревого процесса в России, обозначить основные проблемы вакцинопрофилактики кори на текущий момент, привести причины, препятствующие элиминации кори в стране в современных условиях, и возможные пути их устранения. В статье продемонстрирована как роль миграционных процессов внутри страны, так и значение завоза инфекции из сопредельных территорий в возникновении вспышек заболевания. Уделено внимание российским регуляторным документам по борьбе с распространением коревой инфекции среди населения, их последовательной замене и доработке с учетом меняющейся эпидемиологической ситуации и актуальных критериев и директив ВОЗ относительно элиминации инфекции. Обеспечение высококачественного эпидемиологического надзора за инфекцией является необходимым условием для выбора оптимальной тактики вакцинопрофилактики кори. Указаны индикативные показатели качества эпидемиологического надзора. Показана важность молекулярно-генетического мониторинга возбудителя коревой инфекции. Обозначены необходимые мероприятия, направленные на достижение цели по элиминации кори в Российской Федерации с учетом складывающейся в настоящее время эпидемической обстановки

Эпидемиология ротавирусной инфекции и тактика вакцинопрофилактики

Rotavirus infection is a widespread cause of severe gastroenteritis in children in low-income countries. Specific prophylaxis in young children has become the most important means of combating severe rotavirus gastroenteritis. The review presents current data on the molecular biology and genetic diversity of rotaviruses, interaction of viral proteins with host cell receptors, molecular aspects of infectivity and pathogenesis of rotavirus infection, and the development of immunity. It addresses a new approach to the epidemiology of rotavirus infection which regards it as a manageable infection, it illustrates the specificity of the epidemic process based on data gained from extensive experience in vaccination, and summarises relevant information on the introduction of rotavirus vaccines into the international healthcare practice. The paper summarises risks associated with the use of vaccines based on the analysis of WHO statistics, scientific publications on the epidemiology of rotavirus infection, and the results of vaccination. It analyses approaches of the competent authorities of some countries to the tactics of vaccination against rotavirus infection and the WHO stance on the use of existing vaccines for the prevention of rotavirus infection. A conclusion was made that it is necessary to further improve the tactics of vaccine prevention of rotavirus infection in Russia, to study the incidence of idiopathic intussusception, and to conduct further studies aimed at characterisation of existing and newly emerging genotypes of rotavirus.Ротавирусная инфекция повсеместно является причиной тяжелого гастроэнтерита, приводящего к смерти детей в странах с низким бюджетом. Специфическая профилактика среди детей младшего возраста стала важнейшим средством борьбы с тяжелой формой ротавирусного гастроэнтерита. В обзоре приведены актуальные данные о молекулярной биологии и генетическом разнообразии ротавирусов, взаимодействии вирусных белков с рецепторами клеток организма-хозяина, изучении молекулярных аспектов инфекционности и патогенеза ротавирусной инфекции и развитии иммунитета. Отражен новый подход к пониманию эпидемиологии ротавирусной инфекции как контролируемой инфекции, показаны особенности эпидемического процесса с учетом многолетнего опыта вакцинопрофилактики, обобщена актуальная информация о внедрении в практику здравоохранения вакцин против ротавирусной инфекции в мире. Уделено внимание рискам применения вакцин на основе анализа статистических материалов ВОЗ и научных публикаций об эпидемиологии ротавирусной инфекции и результатов применения вакцин. Рассмотрены подходы уполномоченных органов в области здравоохранения отдельных государств к тактике вакцинопрофилактики ротавирусной инфекции и позиция ВОЗ в отношении применения существующих вакцин для профилактики ротавирусной инфекции. Сделан вывод о необходимости дальнейшего совершенствования тактики вакцинопрофилактики ротавирусной инфекции в России, изучения уровня идиопатической инвагинации, проведения дальнейших исследований по характеристике существующих и вновь появляющихся генотипов ротавирусов

Подходы к оценке качества, проведению доклинических и клинических исследований живых рекомбинантных вирусных векторных вакцин

At present, there are not much data on the clinical use of live recombinant viral vector vaccines. Characteristics of new vaccines should be factored into requirements/recommendations for quality control, preclinical and clinical studies of vaccines in order to enable further risk/benefit assessment. The aim of this study was to analyse current approaches to quality control, preclinical and clinical studies of live recombinant viral vector vaccines. The paper provides an overview of the licensed live viral vector vaccines and those at various stages of clinical trials. The authors analysed Russian, European, American, and Japanese guidelines related to quality issues, preclinical and clinical studies of live viral vector vaccines. The analysis demonstrated that the regulatory requirements for live recombinant viral vector vaccines include assessment of a detailed rationale for vaccine development, including information on the choice of the vector, the origin of the heterologous antigen gene(s), elements related to the transgene(s) expression, as well as assessment of the genetic and phenotypic stability of the recombinant virus, the risk of reversion to virulence or recombination with wild type strains, the potential for virus genome integration into the host cell chromosome, the pre-existing immunity to the vector, the intensity of the immune response elicited by the vector, and the reusability of the vector. The choice and number of applicable toxicological and pharmacological models will depend on these aspects. The results of the analysis of approaches to quality control, preclinical and clinical studies of live recombinant viral vector vaccines may be used in the development of Russian regulatory guidelines harmonised with the international norms and regulations.На сегодняшний день имеются лишь ограниченные данные об опыте клинического применения живых рекомбинантных вирусных векторных вакцин. В требованиях (рекомендациях) к оценке качества, проведению доклинических и клинических исследований должны учитываться особенности вакцин нового типа с целью дальнейшей оценки соотношения «польза–риск». Цель работы — анализ современных подходов к оценке качества, проведению доклинических и клинических исследований живых рекомбинантных вирусных векторных вакцин. В статье представлен обзор зарегистрированных и находящихся на различных этапах клинических исследований живых вирусных векторных вакцин. Проведен анализ нормативных документов, касающихся вопросов качества, доклинических и клинических исследований живых вирусных векторных вакцин в Российской Федерации, странах Европейского союза, США и Японии. Установлено, что регуляторные требования к живым рекомбинантным вирусным векторным вакцинам включают оценку подробного обоснования разработки вакцины, в том числе информацию о выборе вектора, источнике происхождения гена (генов) гетерологичного антигена и элементов, имеющих отношение к экспрессии трансгена (трансгенов), оценку генетической и фенотипической стабильности рекомбинантного вируса, риска реверсии вирулентности или рекомбинации со штаммами дикого вируса, оценку возможности интеграции генома вируса в хромосому клетки-хозяина, оценку предсуществующего иммунитета к вектору, оценку напряженности иммунного ответа, вызываемого вектором, и возможности его повторного применения. От перечисленных требований зависит выбор и число различных применимых токсикологических и фармакологических моделей для исследований вакцин. Результаты анализа подходов к оценке качества, проведению доклинических и клинических исследований живых рекомбинантных вирусных векторных вакцин могут быть полезны при разработке гармонизированных с международными нормами руководств в сфере обращения лекарственных средств в Российской Федерации

Современные нормативные требования к проведению доклинических исследований профилактических вакцин

Vaccines are subject to specific regulatory requirements for the evaluation of their quality, safety, and efficacy. In 2005, the World Health Organisation (WHO), as the main international organisation coordinating measures to combat infectious disease outbreaks, began developing documents on the evaluation of vaccine quality, safety, and efficacy. The world’s leading regulatory authorities (FDA, EMA, etc.) have also issued recommendations for conducting non-clinical studies of vaccines.The aim of this study was a critical review of the regulatory requirements established by foreign national and international regulatory authorities for non-clinical evaluation of the safety and efficacy of vaccines.According to the study results, since the 2000s, the WHO and the world’s leading regulatory authorities have produced more than 40 regulatory documents describing certain aspects of non-clinical studies of the safety and efficacy of vaccines. These documents can be divided into two groups: the first group addresses non-clinical studies of vaccines in general, and the second one dwells upon the evaluation of the quality, safety, and efficacy of specific types of vaccines. For the Russian guidelines on non-clinical evaluation of the quality, safety, and efficacy of immunobiologicals, the latest revision dates back to 2013 and does not provide any information on new medicinal products. Currently, work is underway to prepare the regulatory framework for medicines, including vaccines, in the Member States of the Eurasian Economic Union (EAEU). This review of regulatory documents on non-clinical safety and efficacy studies of vaccines may be useful in drafting harmonised guidelines for the relevant groups of vaccines in the EAEU. It may also be of use to developers, manufacturers, and researchers involved in the creation and non-clinical study of vaccines.К вакцинам предъявляются особые нормативные требования для оценки их качества, эффективности и безопасности. Учитывая, что Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) является основной международной организацией, координирующей проведение мероприятий по борьбе с вспышками инфекционных заболеваний, начиная с 2005 г. ВОЗ начала разработку документов, касающихся вопросов оценки качества, безопасности и эффективности вакцин. Ведущими мировыми регуляторными органами (FDA, ЕМА и др.) подготовлены рекомендации для проведения доклинических исследований вакцин.Цель работы — критический анализ нормативных требований для доклинической оценки эффективности и безопасности вакцин, подготовленных зарубежными национальными и международными регуляторными органами.Проведенный анализ показал, что начиная с 2000-х гг. ВОЗ и ведущими регуляторными органами мира было подготовлено более 40 нормативных документов, в которых описаны те или иные стороны проведения доклинических исследований эффективности и безопасности вакцин. Документы можно разделить на две группы: документы, посвященные общим вопросам доклинических исследований вакцин, и документы, касающиеся оценки качества, эффективности и безопасности определенных видов вакцин. В Российской Федерации последняя редакция рекомендаций для доклинической оценки качества, безопасности и эффективности иммунобиологических лекарственных препаратов была опубликована в 2013 г. и не содержит информации относительно препаратов последнего поколения. В настоящее время проводится работа по подготовке нормативно-правовой базы, касающейся лекарственных средств, в том числе вакцин, на территории государств — членов Евразийского экономического союза (ЕАЭС). Представленный в статье анализ нормативных документов по доклиническим исследованиям эффективности и безопасности вакцин может быть полезен для подготовки гармонизированных рекомендаций по соответствующим группам вакцин в рамках ЕАЭС, а также разработчикам, фармпроизводителям и ученым-исследователям, занимающимся созданием и доклиническими исследованиями вакцин