NMR Spectroscopy Study of New Imidamide Derivatives as Nitric Oxide Synthase Inhibitors

En este artículo científico se describe la determinación espectroscópica inequívoca mediante Resonancia Magnética Nuclear de una serie de nuevos inhibidores de la Óxido Nítrico Sintasa con estructura de aril- y heteroaril-imidamidaVicerrectorado de Política Científica e Investigación de la Universidad de Granad

Synthesis, bioevaluation and docking studies of new imidamide derivatives as nitric oxide synthase inhibitors.

This work was supported by the grant from Comisión Interministerial de Ciencia y Tecnología, Ministerio de Economía y competitividad (MINECO) (SAF2017-84894-R), with funds from the European Union, and by the Ministerio de Economia y Competitividad, Instituto de Salud Carlos III (CIBER-CV).The authors also thank the Centro de Supercomputación de la Universidad de Granada (CSIRC) for the computing resources and the Granada University Library for the financial support to the APC.In search of new Nitric Oxide Synthase (NOS) inhibitor agents, two isosteric series of derivatives with an imidamide scaffold (one of them with a hydroxyl group and the other with a carbonyl one) were synthesized and evaluated on inducible (iNOS) and neuronal (nNOS) isoforms. These compounds have been designed by combining a kynurenamine framework with an amidine moiety in order to improve selectivity for the inducible isoform. In general, the in vitro inhibitory assays exhibited better inhibition values on the iNOS isoform, being the N-(3-(2-amino-5-methoxyphenyl)-3-hydroxypropyl)-4-(trifluoromethyl)benzimidamide 4i the most active inhibitor with the highest iNOS selectivity, without inhibiting eNOS. Docking studies on the two most active compounds suggest a different binding mode on both isozymes, supporting the experimentally observed selectivity towards the inducible isoform. Physicochemical in silico studies suggest that these compounds possess good drug-likeness properties.CSIRCCentro de Supercomputación de la Universidad de GranadaGranada University LibraryEuropean CommissionMinisterio de Economía y Competitividad SAF2017-84894-RInstituto de Salud Carlos IIIComisión Interministerial de Ciencia y Tecnologí

Bioactive imidamide-based compounds targeted against nitric oxide synthase

The selective inhibition of inducible nitric oxide synthase (iNOS) has become an interesting goal for the treatment of diseases where the immune and inflammatory response of the organism is involved. Septic shock is one prominent example of this type of affections. In this paper, the design and synthesis of twelve substituted pyridinyl- imidamide derivatives is described, together with their biological evaluation as NOS inhibitors. The most potent and selective compound was N-(3-hydroxy-3-(pyridin-3-yl)propyl)acetimidamide 9a (IC50 = 4.6 µM, against iNOS). Pharmacological assays in aortic rat tissue, have confirmed its inhibitory activity on iNOS and the absence of undesired cardicovascular effects. In silico analysis of the most promising compounds (9a, 9b, 9e and 9g) have predicted good drug-likeness properties. Furthermore, they have shown an adequate cell viability. Docking studies carried out on 9a suggest a particular binding mode that involves the essential residue Glu377, and might explain its iNOS selectivity. From a chemical point of view, the article describes an unusual cyclization to obtain pyridinyl-pyrimidine derivatives with high yield.Centro de Supercomputación de la Universidad de Granada (CSIRC)Ministerio de Economia y Competitividad, Instituto de Salud Carlos III (CIBER-CV) y Ministerio de Economía y competitividad (MINECO) (SAF2017-84894-R y PID2020-116347RB-100)Biblioteca de la Universidad de Granad

4,5-DIHYDRO-1H-PYRAZOLE as nNOS selective inhibitors: synthesis and structure-activity relationship

INTRODUCCIÓN La oxido nítrico sintasa (NOS) es la enzima que cataliza la biosíntesis de óxido nítrico (NO) a partir de L-arginina.1 Hasta el momento, se han descubierto cuatro isoformas:2 nNOS, iNOS, eNOS y mtNOS. El NO es un biomensajero relacionado con importantes funciones fisiológicas.3Sin embargo, se ha demostrado que una sobreproducción de NO por la nNOS está implicada en procesos neurodegenerativos.4 Este hecho justifica la necesidad terapéutica de encontrar inhibidores selectivos de la nNOS que permitan luchar contra enfermedades tales como Alzheimer, Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica y corea de Huntington. Nuestro grupo de investigación ha sintetizado y evaluado una serie de derivados kinurenínicos5 1 y kinurenamínicos6 2 como agentes neuroprotectores que resultaron desprovistos de actividad inhibitoria frente a la enzima kinurenina-3-hidroxilasa (KYN3OH), lo que demuestra que su actividad neuroprotectora se debe a la inhibición de la nNOS.OBJETIVO Basándonos en estos antecedentes, hemos sintetizado y realizado la evaluación biológica in vitro frente a las isoformas nNOS e iNOS de una serie de derivados de 4,5-dihidro-1H-pirazol con estructura general 3, con objeto de encontrar inhibidores selectivos de alguna de estas isoformas. METODOLOGÍA Tomando como referencia los derivados kinurenínicos y kinurenamínicos, hemos sintetizado los análogos rígidos con un resto de 4,5-dihidro-1H-pirazol. Además de la restricción conformacional, se han llevado a cabo otras modificaciones, como la introducción de distintos sustituyentes en el anillo aromático y la modificación del grupo acilo en el anillo de pirazolina. CONCLUSIÓN /DISCUSIÓN Todos los compuestos ensayados inhiben nNOS. La inhibición de iNOS es ínfima en la mayoría de los casos, por lo que se pueden considerar selectivos, y no hay inhibición de KYN3OH. Por consiguiente, el potencial neuroprotector de estos derivados se debe únicamente a la inhibición de nNOS.INTRODUCTION Nitric Oxide Synthase (NOS) is the enzyme which catalyses the biosynthesis of Nitric Oxide (NO) from L-arginine1. Four NOS isoforms have been described:2 nNOS, iNOS, eNOS and mtNOS. NO is a biological messenger involved in several physiologic processes.3 However, an overproduction of NO by nNOS produces neurotoxicity which has been associated with various neurological disorders4. Therefore, it is necessary to found nNOS inhibitors to fight pathologies such as Alzheimer’s disease, Parkinson, amyotrophic lateral sclerosis and Huntington’s disease. In previous papers, our research group have described the synthesis of a series of kynurenine5 1 and kynurenamine6 2 derivatives as neuroprotective agents which are not active versus kynurenine-3- hydroxylase (KYN3OH). This fact demonstrates that their neuroprotective activity is only due to the nNOS inhibition.OBJECTIVE Basing on these precedents, we have developed and evaluated in vivo, versus nNOS and iNOS, a series of 4,5-dihydro-1H-pyrazole derivatives with general structure 3 in order to find new selective compounds. METHODOLOGY Taking kynurenine and kynurenamine derivatives as reference, we have synthesized rigid analogous with a ring of 4,5-dihydro-1H-pyrazole . Besides the conformacional restriction, other modifications have been carried out, as the introduction of different substituents in the aromatic ring and the modification of the acyl group in the pyrazoline ring . CONCLUSION /DISCUSION All compounds inhibit nNOS. In most of cases, the inhibition of iNOS is negligible. Thus, they can be considered selective. On the other hand, there is no KYN3OH inhibition. Consequently, the neuroprotective potential of these derivatives is due only to the inhibition of nNOS

1,3-Dioxolanos: análisis, 13C-RMN y transformaciones catalizadas por ácidos en medios no acuosos

Univ. de Granada, Departamento de Química Orgánica. Leída el 10-11-8

Thiadiazoline- and Pyrazoline-Based Carboxamides and Carbothioamides: Synthesis and Inhibition against Nitric Oxide Synthase

Two new families of pyrazoline and thiadiazoline heterocycles have been developed. Their inhibitory activities against two different isoforms of nitric oxide synthase (inducible and neuronal NOS) are reported. The novel derivatives were synthesized combining the arylthiadiazoline or arylpyrazoline skeleton and a carboxamide or carbothioamide moiety, used as starting material ethyl 2-nitrobenzoates or substituted nitrobenzaldehydes, respectively. The structure-activity relationships of final molecules are discussed in terms of the R1 radical effects in the aromatic ring, the Y atom in the heterocyclic system, the X heteroatom in the main chain, and the R2 substituent in the carboxamide or carbothioamide rest. In general, thiadiazolines (5a–e) inhibit preferentially the neuronal isoform; among them, 5a is the best nNOS inhibitor (74.11% at 1 mM, IC50 = 420 μM). In contrast, pyrazolines (6a–r) behave better as iNOS than nNOS inhibitors, 6m being the best molecule of this series (76.86% at 1 mM of iNOS inhibition, IC50 = 130 μM) and the most potent of all tested compounds.This work was partially supported by the Instituto de Salud Carlos III through Grant FI11/00432

Inhibidores de la óxido nítrico sintasa (NOS) con actividad neuroprotectora

Número de publicación: 2 298 048 Número de solicitud: 200601917Inhibidores de la óxido nítrico sintasa (NOS) con actividad neuroprotectora, identificados como 5-(2,5-disustituido - fenil) - 1 - disustituido - 1H-pirrol - 2-N-sustituido - carboxamida, que muestran interesantes propiedades biológicas como inhibidores de distintas isoformas de la enzima óxido nítrico sintasa (NOS) y que, consecuentemente, encuentran aplicación en el tratamiento de procesos inflamatorios y por su capacidad neuroprotectora, para poder ser usados en animales y humanos.Universidad de Granad

3-Benzoilpirazoles inhibidores de la óxido nítrico sintasa (NOS) con actividad neuroprotectora

Número de publicación: 2 300 223 Número de solicitud: 2007024783-Benzoilpirazoles inhibidores de la óxido nítrico sintasa (NOS) con actividad neuroprotectora, identificados como 3-(2,5-disustituido-benzoil)-1-sustituido-4,5-dihidro-1H-pirazol- 5-carboxilato de etilo y 3-(2,5-disustituido-benzoil)- 1-sustituido-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo, que muestran interesantes propiedades biológicas como inhibidores de distintas isoformas de la enzima óxido nítrico sintasa (NOS) y que, consecuentemente, encuentran aplicación en el tratamiento de procesos inflamatorios y por su capacidad neuroprotectora, para poder ser usados en animales y humanos.Universidad de Granad

Utilización y aplicación de la herramienta "google docs" en la docencia universitaria dentro del marco del EEES

Como consecuencia de la realización del curso 'Aplicaciones de la Web 2.0 en la Investigación y la Docencia' organizado por La Fundación General Universidad de Granada-Empresa en el curso académico 2009-2010, los autores del presente trabajo presentamos el Proyecto de Innovación Docente concedido por el Vicerrectorado para la Garantía de la calidad de la Universidad de Granada,titulado 'Utilización de la herramienta “Google Docs” en la Docencia Universitaria dentro del marco del EEES. Creemos que el proyecto tiene un diseño aplicable a cualquier asignatura de la actual Licenciatura y/o Grado de Farmacia. En este trabajo se expone la experiencia piloto llevada a cabo en la asignatura de Química Farmacéutica, incluyendo el desarrollo, objetivos, metodología, resultados y las conclusiones que se están obteniendo en el trascurso del mism

Palabras melódicas

Este proyecto ha sido puesto en marcha por un equipo de profesores con la intención de acercar a los niños y niñas al mundo de la lectura. Este objetivo es algo que se ha estado persiguiendo durante varios años y, observando que el alumnado estaba cada vez más entusiasmado, se decidió convertir esas intenciones en un proyecto innovador. El descubrimiento de la música puede resultar muy divertido no sólo para los niños y niñas sino también para los padres y maestros, por lo que se decidió que la música y, concretamente, Mozart (aprovechando su 250 aniversario) sería la motivación para que todos se acercasen a la biblioteca a ver qué encontraban. No sólo podemos escuchar música sino también leerla, conocer quién la escribe y para quién y, lo que es más importante, todos podemos escribir música para que los demás la lean y la escuchen tal y como han hecho muchos músicos a lo largo de la historia. Las nuevas tecnologías también son un elemento importante no sólo de consulta (Internet) sino también de agente motivador para el objetivo que se propuso.Junta de Andalucía. Consejería de EducaciónAndalucíaCEIP Virgen del Carmen; Urb. El Almendral, sin número; 11692 Setenil (Cádiz); Tel. +34956128806; Fax +34956128808; [email protected]