Verspreiding van Haemiglobinecyanide-oplossing

Abstract niet beschikbaarDuring the review ed period 654 ampoules of Haemiglobincyanide Reference Solution (batch no. 70600) were schipped to 20 applicants from 18 countries.RIVM WH

Distributie van Haemiglobinecyanide oplossing, Batch nr. 40600, Periode 1987

In de verslag periode werden 1002 ampullen van de Haemiglobulinecyanide oplossing (Batch no 40600) verstuurd naar 20 aanvragers in 14 landen. Een aanvrager stuurde een gedocumenteerde klacht over dit preparaat. De gesignaleerde problemen konden worden toegeschreven aan een verkeerde instelling van de apparatuur. In 1987 werd een nieuwe batch van het preparaat bereid (no 70600) en naar de Referentie Laboratoria verstuurd ter vaststelling van de concentratie. Nadere analyse van de resultaten van de metingen door de Referentie Laboratoria in de afgelopen jaren toonde aan dat de houdbaarheid van de batches Haemiglobulinecyanide oplossing die de laatste jaren werden bereid voldoende is om een zesjarige gebruiksperiode voor dit preparaat aan te houden.Abstract not availableWHO RIV

Distributie van haemiglobinecyanide oplossing. Batch no. 40600, Periode 1988 (WHO, Fifth International Reference Preparation of Haemiglobincyanide)

In de verslagperiode werden 1032 ampullen van de Haemiglobinecyanide-oplossing (Batch 40600) verstuurd naar 22 aanvragers afkomstig uit 19 landen.Abstract not availableWHO RIV

Over de etiologie van de nitriet-geinduceerde hypertrofie van de zona glomerulosa van de bijnier van ratten: II De mogelijke rol van het type voer

Door Til en medewerkers is gerapporteerd dat toediening van lage doses nitriet via het drinkwater (KNO2: 1.2 mmol/l) aan de rat gedurende 90 dagen hypertrofie van de zona glomerulosa van de bijnieren veroorzaakt. Bij het RIVM is een confirmatiestudie uitgevoerd waaruit bleek dat dit effect alleen werd waargenomen bij een concentratie van 36 mmol/l KNO2 in het drinkwater. Mogelijke oorzaken voor dit verschil zijn de afstamming van de ratten of de samenstelling van het voer. In beide studies werd alleen aan het eind van de blootstellingsperiode histopathologisch onderzoek uitgevoerd. De doelstellingen van de thans gepresenteerde studie waren om te onderzoeken i) of het type voer invloed heeft op het ontstaan en de intensiteit van de door nitriet geinduceerde gaan hypertrofie van de zona glomerulosa van de bijnieren, ii) hoe snel deze hypertrofie zich ontwikkelt, iii) of en hoe snel herstel optreedt. In aanvulling op het onderzoek naar de effecten van nitriet op de zona glomerulosa van de bijnieren werden de klassieke parameters voor nitriettoxiciteit, namelijk lichaamsgewicht en de methaemoglobineconcentratie in bloed gemeten. Aangetoond werd dat de door nitriet geinduceerde lichte hypertrofie van de zona glomerulosa van de bijnieren snel optrad (binnen 4 weken). Tevens bleek dat de hypertrofie geen ernstigere vormen aannam bij voortdurende blootstelling, en maar langzaam verdween na stopzetten van de blootstelling. Met deze bevindingen dient rekening gehouden te worden bij de beoordeling van de gezondheidsrisico's van nitriet (en van nitraat). De toename van de concentratie methaemoglobine in bloed, welke het klassieke beeld vormt van het toxisch effect van nitriet, was afhankelijk van het type voer. Aangezien voedsel de belangrijkste bron van nitraat (en indirect van nitriet) is voor de mens, zijn nadere onderzoeken naar dit modulerend effect van belang voor de risicoschatting.Following administration of low nitrite doses via the drinking water (KNO2: 1.2 mmol./l) during 90 days, hypertrophy of the zona glomerulosa of the adrenals of rats has been reported by Til et al. In a confirmation study at the National Institute of Public Health and the Environment this effect was observed only when 36 mmol./l KNO2 was added to the drinking water of rats. This different respons may have been caused by the different Wistar strains used in both studies or by the differences in the composition of the feed. In these two studies histopathology was performed only at the end of the exposition period. The aims of the present study were to investigate 1) the effect of the type of feed on the occurrence and intensity of the nitrite-induced hypertrophy of the adrenal zona glomerulosa ; 2) to establish the rate of development ; and 3) to determine the reversibility of this lesion. In addition to the effects of nitrite on the adrenal zona glomerulosa, the classical parameters of nitrite toxicity, i.c. body weight and blood methaemoglobin concentration, were monitored. The present study has shown that the nitrite-induced slight hypertrophy of the adrenal zona glomerulosa occurred fast (i.e. within 4 weeks) after the start of the exposure. The hypertrophy did not aggravate during prolongation of the exposure, and diminished only slowly after withdrawal of nitrite. In the risk assessment of nitrite (and of nitrate) these findings should be taken into account. The blood methaemoglobin concentration, which is the classical toxic effect of nitrite, was affected by the type of feed. Because food is the major source of nitrate (and indirectly of nitrite) for humans, further studies into this modulatory effect are of interest to the risk assessment.IG

Over de etiologie van nitriet-geinduceerde hypertrofie van de zona glomerulosa van de bijnier van ratten: I De mogelijke rol van nitraat

Het is gebleken dat toediening van lage doses nitriet aan de rat gedurende 90 dagen hypertrofie van de zona glomerulosa van de bijnieren veroorzaakt. In bloed wordt nitriet snel omgezet in nitraat. Nitraat zou dus verantwoordelijk kunnen zijn voor deze afwijking in de bijnieren. Daarom werd in deze studie een vergelijking gemaakt van het effect van nitriet en nitraat op de zona glomerulosa. Drie groepen mannelijke Wistar ratten (elk bestaande uit 10 ratten) werden gedurende 90 dagen via het drinkwater blootgesteld aan respectievelijk kaliumchloride (controlegroep), kaliumnitriet en kaliumnitraat. De concentratie was steeds 36 mmol/l. De toename van het lichaamsgewicht van de ratten die aan nitriet of nitraat waren blootgesteld bleef iets achter bij de toename van het lichaamsgewicht van de controlegroep. De voeropname per kg lichaamsgewicht vertoonde geen verschillen tussen de drie behandelingsgroepen. De vloeistofconsumptie per kg lichaamsgewicht van de nitrietgroep was statistisch significant lager dan die van de controlegroep en van de nitraatgroep. Gedurende de eerste maand, maar niet daarna, waren de ratten van de nitrietgroep cyanotisch. Het voorbijgaand karakter van deze cyanose is mogelijk veroorzaakt door de grotere vloeistofinname (en bijgevolg ook een hogere belasting met nitriet) per kg lichaamsgewicht gedurende de eerste weken in vergelijking met de vloeistofinname gedurende de laatste weken. Aan het eind van de observatieperiode waren de methaemoglobineconcentratie in bloed en de nitrietconcentratie in plasma van de nitrietgroep statistisch significant hoger dan in de chloridegroep en in de nitraatgroep. De nitraatconcentraties in plasma van de nitriet- en nitraatgroep vertoonden onderling geen verschil maar waren duidelijk verhoogd ten opzichte van de controlegroep. Behandeling met nitriet of nitraat veroorzaakte geen eenduidig effect op de concentraties van T4, vrij T4, TSH, ACTH, corticosteron, en aldosteron in bloed. Bij de microscopische beoordeling werd in alle ratten van de nitrietgroep milde hypertrofie van de zona glomerulosa van de bijnieren waargenomen. In de ratten van de nitraatgroep daarentegen werd slechts incidenteel (2/10) minimale hypertrofie van de zona glomerulosa gezien. De morfometrische analyse van de bijnieren bevestigden de resultaten van de microscopishe beoordeling. De fractie van het oppervlak van de zona glomerulosa ten opzichte van de gehele bijnier in een mediane doorsnede van de bijnier was in de nitrietgroep statistisch significant groter dan die bij de controle- en nitraatgroep. De minimale hypertrofie van de zona glomerulosa die af en toe door de microscoop werd waargenomen bij de ratten die aan nitraat werden blootgesteld kon nauwelijks worden gedetecteerd door middel van morfometrie. Geconludeerd kan worden dat het nitraat ion geen rol speelt in het ontstaansproces van de hypertrofie van de zona glomerulosa van de bijnieren van de rat.Following administration of low doses of nitrite during 90 days, hypertrophy of the zona glomerulosa of the adrenals of rats has been reported. Nitrite in blood is readily converted into nitrate. Nitrate could have been responsible for this adrenal lesion. Therefore, the effect of subchronic administration of nitrite and nitrate on the adrenal zona glomerulosa were compared in this study. Three groups of 10 male Wistar rats each were exposed during 90 days to potassium chloride (control group), potassium nitrite, and potassium nitrate respectively by way of the drinking- water at a concentration of 36 mmol/l. The body weight gain of the rats exposed to nitrite and nitrate was slightly retarded as compared to the chloride dosed rats. No differences in the food intake per kg body weight were observed between the three treatment groups. The liquid consumption per kg body weight of the nitrite group was statistically significantly decreased as compared to the control and nitrate group. During the first month the rats receiving nitrite appeared cyanotic. This cyanotic appearance was not observed during the last two months. The transient character of this cyanotic appearance may have been caused by the higher intake of liquid (and consequently of nitrite) on a per kg body weight basis during the first weeks as compared to the liquid intake during the last weeks. At the end of the observation period, the methaemoglobin concentration in blood and the nitrite concentration in plasma of the nitrite group were statistically significantly increased as compared to the chloride and nitrate groups. The nitrate concentrations in plasma of the nitrite and nitrate groups did not differ between each other but they were increased as compared to the control group. Treatment with nitrite or nitrate induced no consistent effect on the concentrations of T4, free T4, TSH, ACTH, corticosteron, and aldosteron in blood. On microscopic examination, slight hypertrophy of the adrenal zona glomerulosa was observed in all nitrite dosed rats while in the rats exposed to nitrate, minimal hypertrophy of the adrenal zona glomerulosa was found occasionally (2/10). The results of the morphometric analysis of the adrenals were in line with the microscopical examination of the adrenals. In the nitrite dosed rats the fraction of the surface area of zona glomerulosa in a median section of the adrenal gland, was statistically significantly increased as compared to the control and nitrate groups. The minimal hypertrophy of the adrenal zona glomerulosa observed occasionally on microscopic examination in the rats exposed to nitrate could hardly be detected by morphometric analysis. It was concluded that nitrate ion does not play a role in the etiology of the hypertrophy of the zona glomerulosa of the adrenal glands of the rat.HIG

Onderzoek naar de gevoeligheid van de rat voor nitriet: een vergelijking tussen jong volwassen ratten en oude ratten

De hoge belasting voor de mens door nitraat baart zorgen bij de gezondheids-autoriteiten, vooral omdat bij de mens het weinig giftige nitraat deels wordt omgezet in het veel toxischer nitriet. Nitriet is toegediend omdat de rat het vermogen mist om nitraat om te zetten in nitriet. Jonge en oude mannelijke ratten werden verdeeld over 4 subgroepen. Drie subgroepen kregen gedurende 6 weken kaliumnitriet via het drinkwater. De concentraties waren 6 mmol/l exp. -1 (laag, + 30 mmol/l exp. -1 KCl), 18 mmol.l exp. -1 (middel, + 18 mmol/l. exp.-1 KCl) en 36 mmol/l exp. -1 (hoog). Het water van de controlegroep bevatte 36 mmol/l exp. -1 KCl. Diverse klinisch chemische, haematologische en histopathologische parameters werden onderzocht. De nadruk werd gelegd op methaemoglobinevorming, nierfunctie, schildklierfunctie en bijnierafwijkingen omdat deze een rol spelen bij nitriettoxiciteit of veroudering. De resultaten gaven in het algemeen geen aanwijzing dat de groep oude ratten gevoeliger is voor nitriet dan de jong volwassen dieren. In beide groepen werden de bekende nitriet-effecten waargenomen, nl. methaemoglobinaemie en hypertrofie van de zona glomerulosa van de bijnieren. De oude ratten vertoonden aanzienlijk meer afwijkingen bij de klinische gezondheidsbewaking en het (histo)pathologisch onderzoek dan de jong volwassen dieren, maar deze afwijkingen konden niet worden toegeschreven aan nitriet. Op grond van de resultaten van deze studie kan worden geconcludeerd dat er geen verschil in gevoeligheid voor nitriet was tussen de oude ratten enerzijds en de jong volwassen ratten anderzijds.The high dietary intake of nitrate by humans has given rise to concern among the regulatory authorities. Although the toxic potential of nitrate itself is low, nitrate in humans is partially converted into nitrite, which is toxic to humans and rats. Nitrite was used because the rats lack the potential to convert nitrate into nitrite. Male rats of both age groups were allocated to 4 subgroups. For 6 weeks, 3 subgroups received potassium nitrite via the drinking water in concentrations of 6 mmol/l exp.-1 (low, supplemented with 30 mmol/l exp. -1 KCl), 18 mmol/l exp. -1 (medium, + 18 mmol/l exp. -1 KCl) and 36 mmol/l exp. -1 (high). Water of the control group contained 36 mmol/l exp. -1 KCl. The well- known effects of nitrite, namely, methaemoglobinaemia and hypertrophy of the zona glomerulosa of the adrenals, were observed in both the young adult and old-aged groups exposed to nitrite. Marked differences between the age groups were observed on (histo)pathological examination, the incidence of lesions being much higher in the old-aged rats than in the young adults; this was, however, not nitrite-related. On the basis of the results of the present study, it was concluded that old-aged rats were not more susceptible to the toxic effects of nitrite than young adult rats.IG

Methemoglobine vorming door nitriet: dosis-effect relatie in vitro

Dit rapport beschrijft de resultaten van een in vitro experiment naar het methemoglobine inducerende vermogen van nitriet in humaan bloed. Er werd gebruik gemaakt van verse, gehepariniseerde, veneuze bloedmonsters. Tien natriumnitriet doseringen, in een molaire verhouding, nitriet : hemoglobine, tussen 0.01 en 0.15, werden getest. Elk experiment werd in triplo uitgevoerd. De bloedmonsters werden op een temperatuur van 37 graden Celsius gehouden. De hemoglobineconcentratie, het percentage methemoglobine en de pH van het bloed werden gedurende 2 uur op vaste tijdstippen gemeten. Geen van de bloedmonsters toonde zichtbare hemolyse van het plasma na afloop van het experiment. Er werden methemoglobine percentages tot 24% geinduceerd. Er werd een lineaire relatie gevonden tussen de natriumnitriet doses en het maximale methemoglobine percentage dat werd bereikt. De lineaire regressie analyse toonde een gecorrigeerde R exp.2 > 0.99 (p=0.0001). De verhouding, natriumnitriet doses : maximaal geinduceerde hoeveelheid methemogobine in het bloedmonster, was ongeveer 0.7 voor elke dosering.This report describes the results of an in vitro experiment, investigating the methemoglobin inducing potential of nitrite in human blood. Fresh, heparinized, venous blood samples were used for the experiment. Ten sodium nitrite doses, with a molar ratio of nitrite to hemoglobin ranging between 0.01 and 0.15, were studied. Each sodium nitrite dose was tested in triplicate. During the experiment the blood was maintained at 37 degrees Celsius. The hemoglobin concentration, the percentage of methemoglobin and the pH of the blood were determined at timed intervals, for two hours following the start of the experiment. None of the blood samples showed visible hemolysis of the plasma after completing the experiment. Methemoglobin levels up to 24% were induced. A linear relationship was established between the nitrite dose and the maximum methemoglobin level that was induced in the blood. Linear regression analyses showed an adjusted R exp. 2 of > 0.99 (p=0.0001). The molar ratio of the nitrite dose to the maximum amount of methemoglobin that was induced at t-max, was approximately 0.7 at all dose levels.IGBGZ

Biobeschikbaarheid van twee intramusculaire ampicilline produkten in het konijn

Abstract niet beschikbaarThe rabbit as a model for the investigation of the bioavailablity of intramuscularly administered veterinary drugs is described. The bioavailabilities of ampicillin from two products, which had been found to be different in calves, were investigated. The pharmacokinetics of ampicillin in the rabbit after intravenous administration can be described by an open two-compartment model. The elimination halflife of ampicillin in the rabbit is about 45 min. A large difference between male and female rabbits was observed in the apparent volume of distribution (0.26 l/kg and 0.13 l/kg resp.) and the total body clearance (1.07 l/kg and 0.60 l/kg.h.). In a two- way cross-over design the bioavailabilities of two intramuscular ampicillin products (Ampikel and Albipen) were compared. The ampicillin levels in plasma, the plasma creatin kinase activity and the tissue damage in the injection sites were estimated. The absolute bioavailabilities from both products were 100% and 40% for Ampikel and Albipen respectively. Differences in pharmacokinetics of ampicillin between sexes was also observed after intramuscular administration. After intramuscular administration of these products only slight tissue damage could be detected in the injection sites. Further investigations with other intramuscular drugs are necessary to validate this model.VH

Een haalbaarheidsstudie naar de orale biobeschikbaarheid van nitraat uit groenten onderzocht in proefpersonen

Humane blootstelling aan nitraat vindt voornamelijk plaats via groenten en drinkwater. De dagelijkse inname van nitraat via de voeding is veelvuldig onderzocht. Echter, alleen nitraat dat wordt geabsorbeerd uit het maag-darmkanaal geeft aanleiding tot toxiciteit. Op het moment zijn er geen gegevens beschikbaar over de biobeschikbaarheid van nitraat uit groenten. Als de biobeschikbaarheid van nitraat uit groenten laag is dan heeft dat consequenties voor de risico evaluatie van nitraat-blootstelling. Het huidige onderzoek werd uitgevoerd om de haalbaarheid van een biobeschikbaarheids-studie van nitraat uit groenten, uitgevoerd in gezonde proefpersonen, te onderzoeken. De procedures voor de bereiding van een batch sla, spinazie en rode bieten, waarin nitraat homogeen verdeeld is, werden onderzocht. Daarnaast kregen 6 proefpersonen ofwel 300 gram rode bieten (573 mg nitraat), ofwel 300 gram sla (742 mg nitraat) ofwel 300 gram spinazie (537 mg nitraat) te eten. Na inname van de groenten werd frequent bloed afgenomen voor de bepaling van het nitraatgehalte. Dit onderzoek laat zien dat het nitraat uit alle drie de groenten snel wordt opgenomen uit het maag-darmkanaal. Binnen 1 tot 1.5 uur werd de maximale nitraat concentratie in het plasma bereikt. De waargenomen, maximale plasma nitraat concentraties varieerden tussen 21.3 en 43.7 mg/kg.The major source of human nitrate exposure comes from vegetables and drinking water. Several studies were performed to estimate the total daily dietary nitrate intake. However, only nitrate that is absorbed from the gastro-intestinal tract may contribute to the toxicity of nitrate in the body. At present no data are available on the bioavailability of nitrate from vegetables. A low bioavailability of nitrate from vegetables may have implications for the risk analyses of nitrate exposure. The present experiment was carried out to study the feasibility of a healthy volunteer study on the bioavailability of nitrate from vegetables. The procedures for the preparation of beetroot, lettuce and spinach were studied. Secondly, plasma samples were drawn from 6 adult volunteers after administration of a single oral dose of either 300 gram beetroot (573 mg nitrate), 300 gram lettuce (742 mg nitrate) or 300 gram spinach (537 mg nitrate). This study demonstrates that the nitrate in all three vegetables is rapidly absorbed from the gastro-intestinal tract. Maximum plasma nitrate concentrations, ranging between 21.3 and 43.7 mg/kg, were reached after 1 to 1.5 hours.IGBGZ

De orale biobeschikbaarheid van natriumnitriet onderzocht in gezonde proefpersonen

Het nitraat-gehalte in drinkwater en voedingsmiddelen dreigt steeds verder toe te nemen in West-Europese landen. De toxiciteit van nitraat is laag. In het eerste deel van het maag-darmkanaal wordt echter een deel van het nitraat omgezet in nitriet, dat meer toxisch is. Het nitriet dat gevormd wordt kan alleen aanleiding geven tot systemische toxiciteit als het wordt geabsorbeerd uit het maag-darmkanaal. De orale biobeschikbaarheid van natriumnitriet werd daarom onderzocht in gezonde proefpersonen. De studie had een open, 3-weg gekruisde en gerandomiseerde proefopzet. Aan 9 proefpersonen werden 2 enkelvoudige, orale doseringen en een enkelvoudige, intraveneuze dosering van natriumnitriet toegediend. Gedurende 24 uur na doseren werden, op regelmatige tijdstippen, plasma monsters verzameld voor nitraat/nitriet analyse. Deze studie toont aan dat, onder nuchtere omstandigheden 90-95% van het nitriet wordt geabsorbeerd uit het maag-darmkanaal. Nitriet wordt snel uit het plasma geklaard met een terminale halfwaarde-tijd van ongeveer 30 minuten.Nitrate levels in food products and drinking water tend to increase continuously in Western Countries. The toxicity of nitrate is low. However, in the proximal part of the intestinal tract, part of the nitrate is converted to nitrite, a more toxic compound. This nitrite can only induce systemic toxicity in the case it is absorbed from the gastro-intestinal tract. The oral bioavailability of sodium nitrite was, therefore, determined in healthy adult volunteers. The study was designed as a single dose, open, randomized, three way cross-over study in which 9 volunteers received 2 single oral doses of sodium nitrite and one intravenous sodium nitrite dose, with a wash out period of 7 days between the treatments. At timed intervals, plasma samples were collected until 24 hours post-dose and analysed for the nitrate and nitrite content. This study demonstrates that, after an overnight fast, 90 to 95% of orally ingested sodium nitrite is absorbed from the gastro-intestinal tract. Nitrite rapidly disappeared from the plasma with an elimination half-life of approximately 30 minutes.IGBGZ