A gravel-sand bifurcation:a simple model and the stability of the equilibrium states

A river bifurcation, can be found in, for instance, a river delta, in braided or anabranching reaches, and in manmade side channels in restored river reaches. Depending on the partitioning of water and sediment over the bifurcating branches, the bifurcation develops toward (a) a stable state with two downstream branches or (b) a state in which the water discharge in one of the branches continues to increase at the expense of the other branch (Wang et al., 1995). This may lead to excessive deposition in the latter branch that eventually silts up. For navigation, flood safety, and river restoration purposes, it is important to assess and develop tools to predict such long-term behavior of the bifurcation. A first and highly schematized one-dimensional model describing (the development towards) the equilibrium states of two bifurcating branches was developed by Wang et al (1995). The use of a one-dimensional model implies the need for a nodal point relation that describes the partitioning of sediment over the bifurcating branches. Wang et al (1995) introduce a nodal point relation as a function of the partitioning of the water discharge. They simplify their nodal point relation to the following form: s*=q*k , where s* denotes the ratio of the sediment discharges per unit width in the bifurcating branches, q* denotes the ratio of the water discharges per unit width in the bifurcating branches, and k is a constant. The Wang et al. (1995) model is limited to conditions with unisize sediment and application of the Engelund & Hansen (1967) sediment transport relation. They assume the same constant base level for the two bifurcating branches, and constant water and sediment discharges in the upstream channel. A mathematical stability analysis is conducted to predict the stability of the equilibrium states. Depending on the exponent k they find a stable equilibrium state with two downstream branches or a stable state with one branch only (i.e. the other branch has silted up). Here we extend the Wang et al. (1995) model to conditions with gravel and sand and study the stability of the equilibrium states

Steroids and steroid analogues for Hormone Replacement Therapy; Metabolism in target tissues

Bij vrouwen na de menopause is er een sterke daling van de oestradiol concentraties in het bloed. Hoewel oestradiol oorspronkelijk alleen beschouwd werd als een geslachtshormoon, heeft dit hormoon ook invloed op een groot aantal andere organen, waaronder het skelet, het cardiovasculaire systeem en het centrale zenuwstelsel. Een van de meest dramatische gevolgen van de daling van de bloedspiegel van dit hormoon is een toename van de botresorptie die kan leiden tot osteoporose. Een effectieve behandeling van deze conditie is mogelijk door middel van een Hormoon Vervangings Therapie (HVT) waarin het deficiente oestradiol wordt gesupplementeerd door toediening van een oestrogeen. Een nadeel van deze oestrogenen is dat de incidentie van borst- en endometrium kanker toeneemt. Dit verschijnsel lijkt gerelateerd te zijn aan de stimulatie door oestrogenen van de proliferatie in de borst en het endometrium. Deze twee organen zijn zeer gevoelig voor oestrogenen. Om de oestrogeen gestimuleerde proliferatie in de borst en het endometrium tegen te gaan, wordt daarom vaak een progestageen aan HVT toegevoegd. Door deze combinatie wil men bereiken dat het gewenste oestrogene effect op het bot blijft bestaan, terwijl de ongewenste proliferatie in de borst en het endometrium wordt onderdrukt door het progestageen. Het effect van de de steroiden die gebruikt worden in HVT op de organen die door deze therapie beinvloed worden (doelweefsels) is afhankelijk van een groot aantal factoren. De belangrijkste hiervan zijn achtereenvolgens: de beschikbaarheid van de steroiden in het weefsel, de soort en concentratie van steroid receptoren die aanwezig zijn in het doelweefsel en de aanwezigheid van eiwitten die betroken zijn bij de co-activatie/co-repressie van steroid receptoren. In dit proefschrift concentreerden we ons op de eerste stap in deze cascade. De beschikbaarheid van een circulerend steroid hormoon in een doelweefsel wordt bepaald door de opname uit de bloedbaan en het metabolisme in dat weefsel. Het steroid metabolisme in het weefsel kan leiden tot een activatie of een inactivatie van het steroid hormoon. Een voorbeeld van steroid hormoon activatie door metabolisme in het doelweefsel is de omzetting van testosterone naar het sterkere androgeen 5-dihydrotestosterone in de prostaat. Een andere mogelijkheid is dat door metabolisme een steroid wordt gevormd dat affiniteit heeft voor een andere steroid receptor. De aromatisering van C19 androgenen tot C18 oestrogen door het enzym aromatase in b.v. vetweefsel is hier een goed voorbeeld van. Het is goed denkbaar dat de steroiden die gebruikt worden bij HVT op een vergelijkbare manier worden gemataboliseerd in de verschillende doelweefsels. In dit proefschrift werd daarom een studie gedaan naar het vermogen van een aantal geselecteerde doelweefsels voor HVT (uterus, vagina en aorta) om een aantal oestrogenen en progestagenen te metaboliseren. De oestrogen die werden bestudeerd zijn oestradiol, ethynylestradiol (17-ethynyl-estadiol) en moxestrol (11-methoxy-17-ethynyl-estradiol). De progestagenen die werden bestudeerd zijn norethisteron (NET) en een aantal derivaten van NET. De derivaten van NET zijn Org OM38 (7-methyl-NET), Org 4060 (11-ethyl-NET) en Org 34694 (7- methyl,11-ethylidene-NET). Op deze wijze kon de invloed van een 17-ethynyl en 11-methoxy substituent op het metabolisme in HVT doelweefsels van oestradiol bepaald worden. Evenzo kon de invloed op het metabolisme worden bepaald van een kleine lipofiele substitutie op de 7 en 11-positie van norethisterone. Bovendien werd ook het metabolisme bestudeerd van Org OD14 (ook bekend als livial of tibolone), een steroid met zowel oestrogene, progestagene en androgene eigenschapen. Van Org OD14 is bekend dat het effectief is als een oestrogeen agonist op bot, maar geen stimulatie van het endometrium veroorzaakt vanwege de vorming in het endometrium van een metaboliet met progestagene eigenschappen. De geovariectomeerde (ovx) rat wordt beschouwd als een goed model om de pathogenese en behandeling van osteoporose bij postmenopausale vrouwen te bestuderen. Het is echter minder duidelijk of de ovx rat ook vergelijkbaar is met de mens als het gaat om effecten van HVT op andere weefsels dan het bot. Omdat metabolisme in doelweefsel een belangrijke invloed heeft op de werking van steroiden werd onderzocht of het metabolisme van de geselecteerd steroiden in de rat vergelijkbaar is met dat in postmenopausale vrouwen hoewel er in zowel de uterus als de vagina van de ovx rat sprake is van oxidatie van de 17-OH groep door 17-hydroxysteroid dehydrogenase (17-HSD) en conjugatie van de 3-OH groep bleek het metabolisme van oestradiol in de uterus en vagina van de ovx rat sterk te verschillen van dat in de mens. De regulatie door estradiol en progesteron van de 17-HSD activiteit en de conjugatie van estradiol in de ovx rat uterus was tegenovergesteld aan dat in de humane uterus. Bovendien bleek dat er in de rat uterus sprake is van een conjugatie van estradiol tot een glucuronide, terwijl in de humane uterus 3-sulfaten worden gevormd. De regulatie door estradiol en progesteron van het estradiol metabolisme was alleen duidelijk in de uterus; in de vagina had behandeling met deze hormonen geen invloed. De 17-ethynyl groep verhinderde zoals te verwachten de oxidatie van ethynylestradiol door 17-HSD, terwijl de 11-methoxy substitutie van moxestrol de glucuronidering bleek te verhinderen. Er werd geen metabolisme van oestrogenen waargenomen in de rat aorta (hoofdstuk 1). Ook het metabolisme van NET in de uterus en vagina van de rat en de mens bleek verschillend te zijn. In beide soorten was 5-reductie de bepalende stap voor het metabolisme van norethisteron. De 3-keto groep van het gevormde 5-H-NET werd in de vagina van beide soorten verder gereduceerd. Echter, in de vagina van postmenopausale vrouwen werd er zowel 3-OH, 5-H-NET als 3-OH, 5-H-NET gevormd, terwijl in de rat er voornamelijk 3-OH, 5-H-NET werd gevormd. Ook in de rat uterus en aorta werd voornamelijk 3-OH, 5-H-NET gevormd terwijl er nauwelijks NET metabolisme was in de uterus van postmenopausale vrouwen. De verschillen tussen rat en mens in vorming van 5-gereduceerde en 3,5 / 3,5-gereduceerde metaboliten van NET is van belang omdat 5-reductie van NET de affiniteit van NET voor de progesteron receptor teniet doet. Bovendien vertonen 3,5 en 3,5 gereduceerde metabolieten van NET affiniteit voor de oestrogeen receptor en worden zij ook geassocieerd met in vivo en in vitro oestrogene activiteit. Dit laatste geldt in sterkere mate voor 3,5-NET dan voor 3,5-NET. Zowel de 7-methyl als de 11-ethyl stubstitutie van Org OM38 en Org 4060, respectivelijk, verhinderde de 5-reductie in beide soorten alsook in HEK293 cellen die humaan 5-reductase type 1 of 2 tot expressie brengen (hoofdstuk 3 en 4). De voorkeur voor 3-reductie in de rat werd ook duidelijk in de studies met Org OD14. In uterus, vagina en aorta van de rat werd de 3-keto groep van Org OD14 omgezet tot 3-OH Org OD14 (Org 4094). In de uterus en vagina van postmenopauale vrouwen daarentegen werd Org OD14 omgezet tot 3-OH-Org OD14 (Org 30126) en tot de 4 isomeer van Org OD14 (Org OM38). Hieruit volgt dat het beschermende effect van Org OD14 op het endometrium door de vorming van het progestagene Org OM38 niet zal optreden in de rat. In de rat uterus, vagina en aorta werd Org 30126 ook omgezet naar Org 4094 met Org OD14 als tussenproduct. In de humane weefsels werd Org 30126 niet omgezet (hoofdstuk 5). In dit proefschrift worden belanrijke verschillen aangetoond tussen de rat en de mens voor wat betreft het metabolisme van oestradiol, norethisteron en Org OD14 in enkele doelweefsels van HVT. Deze verschillen maken de rat minder geschikt voor het bestuderen van effecten op deze doelweefsels van de genoemde steroiden. Bovendien werd gevonden dat substitutie met een 7-methyl of een 11-ethyl groep de 5-reductie van norethisteron verhinderd. Gezien de verschillen tussen de rat en de mens is het wellicht beter om in vitro systemen te ontwikkelen om het metabolisme van vergelikbare steroiden in HVT doelweefsel te testen. Hierbij zal verdere kennis van de expressie van de enzymen die betrokken zijn bij dit metabolisme onontbeerlijk zijn (hoofdstuk 6)

Musical hallucinations, secondary delusions, and lack of insight:results from a cohort study

Introduction: Although musical hallucinations do not tend to be accompanied by delusions, occasionally patients persistently accuse others of being responsible for causing the music they perceive, sometimes with severe social consequences such as frequently calling the police or moving house. In this study we seek to broaden our understanding of this rare type of musical hallucination that comes with secondary delusions and lack of insight, and to explore associations, underlying mechanisms, and treatment possibilities. Methods: The present study is part of a cohort study on musical hallucinations carried out in the Netherlands from 2010 through 2023. Participants underwent testing with the aid of the MuHa Questionnaire, Launay-Slade Hallucinations Scale (LSHS), Schizotypal Personality Questionnaire (SPQ), Hamilton Depression Rating Scale (HDRS), and Mini Mental State Examination (MMSE). Additionally, they underwent a brain MRI, electroencephalogram, and audiological testing. Results: Five patients out of a group of N = 81 (6%) lacked insight and presented with secondary delusions regarding the perceived music. They were all female, of advanced age, and hearing-impaired, and were diagnosed with cognitive impairment. In three patients (60%), risperidone was started. This had a positive effect on the hallucinations and secondary delusions. Conclusion: The pathophysiological process underlying musical hallucinations is multifactorial in nature. We consider cognitive impairment the most likely contributing factor of the secondary delusions and lack of insight encountered in our patients, and antipsychotics the most beneficial treatment. On the basis of these small numbers, no definite conclusions can be drawn, so further research is needed to elucidate the underlying mechanisms and to develop evidence-based treatment methods for people experiencing this rare and debilitating combination of symptoms. Since the black box warning of risperidone cautions against the use of this drug in elderly persons with dementia, a proper comparison with the efficacy and safety of other antipsychotics for this group is paramount.</p

Musical hallucinations, secondary delusions, and lack of insight:results from a cohort study

Introduction: Although musical hallucinations do not tend to be accompanied by delusions, occasionally patients persistently accuse others of being responsible for causing the music they perceive, sometimes with severe social consequences such as frequently calling the police or moving house. In this study we seek to broaden our understanding of this rare type of musical hallucination that comes with secondary delusions and lack of insight, and to explore associations, underlying mechanisms, and treatment possibilities. Methods: The present study is part of a cohort study on musical hallucinations carried out in the Netherlands from 2010 through 2023. Participants underwent testing with the aid of the MuHa Questionnaire, Launay-Slade Hallucinations Scale (LSHS), Schizotypal Personality Questionnaire (SPQ), Hamilton Depression Rating Scale (HDRS), and Mini Mental State Examination (MMSE). Additionally, they underwent a brain MRI, electroencephalogram, and audiological testing. Results: Five patients out of a group of N = 81 (6%) lacked insight and presented with secondary delusions regarding the perceived music. They were all female, of advanced age, and hearing-impaired, and were diagnosed with cognitive impairment. In three patients (60%), risperidone was started. This had a positive effect on the hallucinations and secondary delusions. Conclusion: The pathophysiological process underlying musical hallucinations is multifactorial in nature. We consider cognitive impairment the most likely contributing factor of the secondary delusions and lack of insight encountered in our patients, and antipsychotics the most beneficial treatment. On the basis of these small numbers, no definite conclusions can be drawn, so further research is needed to elucidate the underlying mechanisms and to develop evidence-based treatment methods for people experiencing this rare and debilitating combination of symptoms. Since the black box warning of risperidone cautions against the use of this drug in elderly persons with dementia, a proper comparison with the efficacy and safety of other antipsychotics for this group is paramount.</p

Musical hallucinations, secondary delusions, and lack of insight:results from a cohort study

Introduction: Although musical hallucinations do not tend to be accompanied by delusions, occasionally patients persistently accuse others of being responsible for causing the music they perceive, sometimes with severe social consequences such as frequently calling the police or moving house. In this study we seek to broaden our understanding of this rare type of musical hallucination that comes with secondary delusions and lack of insight, and to explore associations, underlying mechanisms, and treatment possibilities. Methods: The present study is part of a cohort study on musical hallucinations carried out in the Netherlands from 2010 through 2023. Participants underwent testing with the aid of the MuHa Questionnaire, Launay-Slade Hallucinations Scale (LSHS), Schizotypal Personality Questionnaire (SPQ), Hamilton Depression Rating Scale (HDRS), and Mini Mental State Examination (MMSE). Additionally, they underwent a brain MRI, electroencephalogram, and audiological testing. Results: Five patients out of a group of N = 81 (6%) lacked insight and presented with secondary delusions regarding the perceived music. They were all female, of advanced age, and hearing-impaired, and were diagnosed with cognitive impairment. In three patients (60%), risperidone was started. This had a positive effect on the hallucinations and secondary delusions. Conclusion: The pathophysiological process underlying musical hallucinations is multifactorial in nature. We consider cognitive impairment the most likely contributing factor of the secondary delusions and lack of insight encountered in our patients, and antipsychotics the most beneficial treatment. On the basis of these small numbers, no definite conclusions can be drawn, so further research is needed to elucidate the underlying mechanisms and to develop evidence-based treatment methods for people experiencing this rare and debilitating combination of symptoms. Since the black box warning of risperidone cautions against the use of this drug in elderly persons with dementia, a proper comparison with the efficacy and safety of other antipsychotics for this group is paramount.</p

The contribution of immobility risk factors to the incidence of venous thrombosis in an older population

Thrombosis and Hemostasi

Incidence and risk factors of post-operative arrhythmias and sudden cardiac death after atrioventricular septal defect (AVSD) correction: Up to 47 years of follow-up

Thoracic Surger

Sensitivity to systemic therapy for metastatic breast cancer in CHEK2 1100delC mutation carriers

Purpose: The role of CHEK2 in DNA repair by homologous recombination suggests that CHEK2-associated breast cancer (BC) patients might be more sensitive to chemotherapy inducing double-strand DNA breaks, but results hereon are lacking. We compared the sensitivity to first-line chemotherapy and endocrine therapy between CHEK2 1100delC and non-CHEK2 metastatic breast cancer (MBC) patients. Methods: Sixty-two CHEK2 1100delC MBC patients were selected from three cohorts genotyped for CHEK2 1100delC (one non-BRCA1/2 cohort and two sporadic cohorts). Controls were 62 non-CHEK2 MBC patients, matched for age at and year of primary BC diagnosis, and year of metastatic disease. Objective response rate (complete and partial response) to, and progression-free survival (PFS) and overall survival (OS) after start of first-line chemotherapy and endocrine therapy were compared between CHEK2 and non-CHEK2 patients. Results: Median age at BC diagnosis was 46 and 51 years at MBC diagnosis. First-line chemotherapy consisted of anthracycline-based chemotherapy (n = 73), taxanes (n = 16), CMF(-like) chemotherapy (n = 33) and taxane/anthracycline regimens (n = 2). CHEK2 and non-CHEK2 patients had a comparable objective response rate (44 vs. 52 %). Also, PFS and OS after start of chemotherapy were comparable between both patient groups (hazard ratio 0.91; 95 % confidence interval 0.63–1.30 and 1.03; 95 % CI 0.71–1.49, respectively). Thirty-six CHEK2 and 32 non-CHEK2 patients received first-line endocrine therapy (mainly tamoxifen) for MBC. No significant differences were observed in objective response rate to, and PFS and OS after start of endocrine therapy. Conclusion: No differ