Bruikbaarheid van richtsnoeren voor categorie- of read-crossbenaderingen voor geselecteerde groepen van chemicalien

De huidige internationale richtsnoeren om chemische stoffen van vergelijkbare structuur groepsgewijs te toetsen op mogelijke risico's hebben meer toelichting nodig om ze goed te kunnen toepassen. Dat blijkt uit een onderzoek van het RIVM naar de bruikbaarheid van deze richtsnoeren. Aanleiding voor het RIVM-onderzoek is de nieuwe Europese wetgeving voor productie, handel en gebruik van chemische stoffen (REACH), die halverwege 2007 in werking treedt. Die schrijft voor dat 30.000 chemische stoffen getoetst moeten worden op mogelijke gevaren. Om het grote aantal chemicalien te kunnen toetsen, zijn diverse dierproefvrije methoden ontwikkeld, zoals QSARS, in vitro-methoden en de categorie- of read-acrossbenadering. Van slechts een beperkt aantal chemische stoffen is bekend welke fysisch-chemische en toxicologische kenmerken ze vertonen; denk daarbij bijvoorbeeld aan huidirritatie, oplosbaarheid in water, afbreekbaarheid in het milieu. De categorie- of read-acrossbenadering maakt gebruik van beschikbare stofinformatie om chemische stoffen met een vergelijkbare structuur waarvoor weinig van deze data beschikbaar zijn, toch te kunnen toetsen. De huidige richtsnoeren voor deze benadering kunnen worden gebruikt als basisdocument. Enkele verbeterpunten zijn gewenst in de verdere ontwikkeling van de REACH-richtlijnen. Belangrijk aandachtspunt daarbij is een heldere definitie van de categorieen die voor read-acrossbenaderingen worden gebruikt om te voorkomen dat ongelijkwaardige data worden vergeleken. Die onderbouwing en een heldere documentatie van gegevens voor deze benadering bepalen in hoge mate de bruikbaarheid van het nieuwe systeem.The current international guidance documents for performing a group-based assessment of the possible risks caused by chemical substances with comparable structures need further elucidation if they are to be properly used. This was the result of RIVM research on the workability of guidance documents. This research was prompted by the upcoming European legislation on production, trade and use of chemical substances (REACH), which will come into force in mid-2007. This legislation stipulates that about 30,000 chemical substances are to be assessed on their possible risks. Several non-animal methods such as QSARs, in vitro methods and the category or read-across approach have been developed to assess this large number of chemicals. The physico-chemical and toxicological properties are only known for a minority of all chemical substances. These may for example include skin irritation, water solubility and degradation in the environment. The category or read-across approach uses available substance information to be able to assess chemical substances with comparable structures for which only few data are available. The current guidance document for this approach can be used as a basis, but several points still need more attention in the further development of the guidance document for REACH. One point of particular interest is establishing a clear definition of the categories for use in the read-across approach to avoid comparing unequal data. Data substantiated and clearly presented for this approach highly define the usefulness of this new system.DGM-SA

Assessment factoren in de humane risicobeoordeling: een discussiestuk

TNO rapport V97.880<br>De algemene doelstelling van dit discussierapport is bij te dragen aan verdere harmonisatie van de humaan-toxicologische risicobeoordeling en aan de ontwikkeling van een formeel, geharmoniseerd stelsel van assessment factoren. De status quo van assessment factoren wordt geevalueerd. Opties worden aangeboden voor een stelsel van default waarden, of probabilistische verdelingen, van assessment factoren op basis van de huidige stand van de wetenschap. Methoden om deze default waarden of verdelingen te combineren worden beschreven. Het 'benchmark dose' concept wordt voorgesteld als een betere manier om het werkelijke geen-effectniveau voor de mens op probabilistische wijze te beschrijven. Gedemonstreerd wordt hoe de probabilistische verdeling van de benchmark dose gecombineerd kan worden met verdelingen van assessment factoren met als resultaat de waarschijnlijkheidsverdeling van een toxicologische grenswaarde voor de mens.The general goal of this discussion paper is to contribute towards further harmonisation of the human health risk assessment. It discusses the development of a formal, harmonised set of default assessment factors. The status quo with regard to assessment factors is reviewed. Options are presented for a set of default values or probabilistic distributions for assessment factors based on the state of the art. Methods of combining default values or probabilistic distributions of assessment factors are described. The benchmark dose concept is proposed for better characterisation of the true human no-effect level in a probabilistic manner. It is shown how the probabilistic benchmark dose distribution can be combined with distributions of assessment factors to arrive at the distribution of a Human Limit Value.DGM/SVSSoZaWe/A

Nanomaterialen onder REACH. Nanozilver als een voorbeeldstudie

Om de risico's van nanomaterialen te kunnen inschatten en beheersen, zijn enkele aanpassingen nodig in de Europese chemicalienwetgeving REACH. De gegevens over stoffen waar REACH standaard om vraagt, zijn namelijk onvoldoende om de specifieke eigenschappen van nanomaterialen te bepalen. Hetzelfde geldt voor het bepalen van de invloed van deze eigenschappen op het gedrag en de effecten van nanomaterialen in mens en milieu. Dit blijkt uit onderzoek van RIVM naar de geschiktheid van REACH voor nanomaterialen. Het instituut stelt daarom een aangepaste set minimum informatievereisten voor, voor alle te registreren nanomaterialen onder REACH, ongeacht de omvang van productie en import. Deze vereisten maken het mogelijk de risico's van nanomaterialen te beoordelen. Het gebruik van nanomaterialen neemt de laatste jaren sterk toe. Nanomaterialen worden vooralsnog gedefinieerd als stoffen waarvan de deeltjes minstens een dimensie kleiner dan honderd nanometer hebben. Vanwege hun afmeting hebben ze specifieke eigenschappen. Wetgeving moet erop gericht zijn de potentiele gevaren en risico's van deze nanomaterialen te beheersen. Aan de hand van een hypothetische registratie van nanozilver is onderzocht of REACH geschikt is om een veilig gebruik van nanomaterialen vast te stellen. Hieruit bleek onder andere dat een definitie van nanomateriaal ontbreekt, en dat de juiste maateenheid om de schadelijkheid en blootstelling in uit te drukken nog niet bekend is. Ook is de verplichte standaardinformatie ontoereikend om de blootstelling en gevaren in te kunnen schatten, en om het nanomateriaal goed te kunnen karakteriseren. Mede door de laatste beperking is niet vast te stellen in hoeverre de nanovorm van een stof overeenkomt met de niet-nanovorm van dezelfde stof. Bovendien is het onduidelijk of de huidige extrapolatiemethoden in de risicobeoordeling en de maatregelen om risico's te beheersen geschikt zijn voor nanomaterialen. Deze methoden en maatregelen zijn immers vastgesteld voor niet-nanomaterialen.Some adjustments are needed in the European chemicals legislation REACH to assess and control the risks of nanomaterials. The information on substances to be provided under REACH is not sufficient to determine the specific properties of nanomaterials, nor to assess how these properties affect their behaviour and effects in humans and the environment. RIVM concluded this following research into the suitability of REACH for nanomaterials. RIVM therefore proposes an adapted set of minimum information requirements, to be applied to all nanomaterials to be registered under REACH, independent of their volume of production and import. These requirements allow a risk assessment of nanomaterials. Over the last years the use of nanomaterials has strongly increased. As yet, nanomaterials are defined as substances of which the discrete parts have at least one dimension smaller than one hundred nanometres. Due to their nanosize they have specific properties. Legislation should focus on controlling the potential hazards and risks of these nanomaterials. By conducting a hypothetical registration of nanosilver it was investigated whether REACH is suitable for assessing the safe use of nanomaterials. From this it appeared that no definition of a nanomaterial is present, and that a relevant measure for expressing harmfulness and exposure is as yet not known. In addition, the standard information requirements are insufficient to assess hazard and exposure. They are also insufficient for a proper characterisation of the nanomaterial. Consequently, it cannot be determined to what extent the nanoform of a substance corresponds to the non-nanoform of the same substance. Furthermore, it is unclear whether current risk reduction measures and extrapolation methods in risk assessment, as established for non-nanomaterials, are applicable to nanomaterials.VRO

Quantitative in vitro - in vivo extrapolation. Analysis of 19 compounds of varying embryotoxic potency

Dierproeven zijn niet altijd eenvoudig te vervangen door in vitro testen (uitgevoerd in reageerbuizen of petrischaaltjes). Dat illustreert onderzoek van het RIVM. Bestaande onderzoeksgegevens uit een in vitro test gericht op ontwikkelingsstoornissen zijn getoetst op hun bruikbaarheid. Het gaat hierbij om stoornissen in de ontwikkeling van rattenembryo's als gevolg van blootstelling aan chemische stoffen. Dit soort alternatieven wordt ontwikkeld onder invloed van maatschappelijke bezwaren tegen dierproeven (in vivo) ten behoeve van kwantitatieve risicobeoordeling. In de onderzochte 'Whole Embryo Culture'-test worden rattenembryo's in vitro blootgesteld aan verschillende concentraties van een bepaalde stof. Vervolgens wordt bekeken bij welke concentratie (in vitro) de effecten overeenkomen met effecten in het intacte dier (in vivo). Dit werd voor 19 verschillende stoffen onderzocht. Er blijkt een duidelijke relatie te zijn tussen de gemeten potentie in in vitro- en in vivo testen, maar de ruis (onzekerheid) in deze relatie is erg groot (circa factor honderd). Dit wordt voor een deel veroorzaakt doordat de beschikbare in vivo studies op verschillende manieren zijn uitgevoerd (bijvoorbeeld doordat zwangere ratten op verschillende dagen van de dracht aan stoffen zijn blootgesteld). Ook zouden verschillen waarmee een lichaam stoffen opneemt of uitscheidt een rol kunnen spelen. Deze studie beschrijft een eerste aanzet om deze verschillen te verdisconteren. Zelfs als deze aspecten worden meegewogen blijft de onzekerheid in de uitkomst groot. Gegeven deze onzekerheid is het volledig vervangen van de in vivo dierstudie door de 'Whole Embryo Culture' test voor kwantitatieve risicobeoordeling vooralsnog niet haalbaar