A Novel De Novo Missense Mutation in HNF4A Resulting in Sulfonylurea-Responsive Maturity-onset Diabetes of the Young

Maturity-onset diabetes of the young (MODY) is a monogenic form of diabetes, with autosomal-dominant inheritance, which usually develops before 25 years of age. MODY is classically caused by a heterozygous mutation of genes known to affect insulin production or secretion. Heterozygous inactivating hepatocyte nuclear factor 4A (HNF4A) mutations, one of the rare subtypes of MODY, cause impaired insulin secretion and subsequent glucose intolerance especially in adolescence. Conversely, HNF4A mutations are also known to be associated with macrosomia and hyperinsulinemic hypoglycemia in newborns. Herein, we report a rare cause of diabetes resulting from a novel heterozygous mutation in the HNF4A gene. In conclusion, genetic testing should be considered in order to establish an accurate diagnosis and provide an opinion in determining the appropriate type of treatment

First-Line Molecular Genetic Evaluation of Autosomal Recessive Non-Syndromic Hearing Loss

Objective:The aim of this study is to investigate the efficiency of a first-line molecular genetic evaluation approach, in children with deafness.Methods:Patients who were found to have sensorineural hearing loss by age-appropriate audiological tests were selected for the molecular genetic evaluation. The molecular genetic evaluation was carried out with GJB2 gene sequence analysis and mtDNA m.1555A>G mutation Restriction Fragment Length Polymorphism (RFLP) analysis. Additionally, in a small group of patients, hearing loss Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification (MLPA) analysis was done out to identify the possible role of copy number changes.Results:In this Turkish cohort, which included 104 index patients and 78 relatives, 33 (31.7%) had Pathogenic/Likely Pathogenic variants. One or more GJB2 sequence variants were identified in 46 (44.1%) of the 104 index patients. The homozygous c.35delG mutation by itself explained the etiology in 24% of our ARSNHL group. In one (5%) of the 20 patients of MLPA group, a hemizygous deletion in POU3F4 gene was detected.Conclusion:In our Turkish cohort, we applied a first-line molecular genetic evaluation approach using GJB2 gene sequence analysis and mtDNA m.1555A>G RFLP analysis. This approach revealed the genetic etiology of 44.1% of our index patients. Additionaly, the results of hearing loss MLPA analysis revealed the limited role of copy number changes in this patient group. Furthermore, with a detailed genotype-phenotype association workup, 2 rare cases of Deafness with Palmoplantar Hyperkeratosis and Keratitis-Ichthyosis-Deafness syndrome were reported

Prostat kanseri ve BPH (bening prostat hiperplazisi) hastalarında idrarda tüm genom ekspresyon araştırması

Dünyada ölümlerin ikinci sebebi kanserdir. Erkeklerde kansere bağlı ölümlerin en sık ikinci nedeni olarak yerini alan prostat kanseri, Avrupa ve Amerikalı erkeklerde en sık görülen kanserdir. Amerika'da her yıl 200 000 kişi tanı almakta ve yaklaşık 30 000 kişi bu hastalık nedeniyle ölmektedir. Yaşlanan erkeklerde en yaygın görülen benign neoplazm, benign prostat hiperplazisidir (BPH). BPH, prostat bezinin büyümesi olup 60 yaşındaki erkeklerin > %50'nde ve 85 yaşındaki erkeklerin ~ % 90'ında histolojik olarak tanımlanabilmektedir. Kanserde erken tanı, tedavi yönteminin belirlenmesi ve etkinliği için oldukça önemlidir. Günümüzde prostat kanserinin saptanmasında tanısal araçlar olarak serum PSA (prostat spesifik antijen) ölçümleri, parmakla rektal muayene (PRM) ve kesin tanı koydurucu olarak transrektal USG (ultrasonografi) eşliğinde yapılan prostat biyopsileri yer almaktadır. Serum PSA ölçümü son 25 yıldır prostat kanserinin teşhisinde ve tedavi sonrası hasta izleminde kullanılmaktadır. Ancak PSA, prostat için spesifik olup prostat kanseri için değildir. Benign prostat hiperplazisi, prostatit, prostat apsesi, prostat irritasyonu gibi benign prostat hastalıklarında da serum PSA değerleri yükselmekle beraber prostat kanserli hastaların bazılarında normal bulunmaktadır. Dolayısıyla prostat kanserinin kesin tanısı için histolojik doğrulama gerekmekte olup bunun için de multipl biyopsiler yapılmaktadır. Benign prostat hiperplazisinin prostat kanseri açısından takibinde rutinde izlenen yol tekrarlanan prostat biyopsileridir. Biyopsi kararının verilmesinde yüksek serum PSA değerleri dikkate alınmaktadır. Ancak PSA, prostat kanseri için spesifik olmadığı için negatif biyopsi oranları yüksek olmakta dolayısıyla gereksiz tekrarlanan biyopsi oranları artmaktadır.Serum PSA değerinin spesifite ve sensitivitesinin düşük olması, kesin tanı için düzenli aralıklarla tekrarlanan multipl biyopsi yönteminin invazif olmasından dolayı prostat kanseri erken tanısında kullanılmak üzere sensitivite ve spesifitesi daha yüksek olan yeni biyomarkörlerin arayışı içine girilmiştir. Araştırılan markörlerde olması istenen başlıca özellik sadece prostata spesifik olmayıp BPH ve prostat kanseri arasında ayrım yapabilecek farklı düzeyde gen ekspresyon paternlerine sahip olmalarıdır. Bu amaçla günümüzde genel olarak dünyada yapılan çalışmalar gen ekspresyon analiz çalışmalarıdır. Ancak çalışmalar genellikle doku ve serum (plazma) örneklerinden yapılmakta olup birkaç genle sınırlı kalmaktadır. Doku ve serum tabanlı çalışmalara kıyasla invazif olmayan idrar tabanlı çalışmalar daha nadir yer almaktadır. Bu çalışmamızda da literatürde henüz bildirilmemiş, invazif olmayan yöntemle prostat kanserli ve BPH'lı hastalardan ve kontrol grubundan elde edilecek idrar örneklerinin mikroarray sistemi kullanılarak karşılaştırmalı tüm genom ekspresyon analizlerinin yapılması planlanmıştır. Çalışmamız, Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Genetik ve Üroloji Anabilim Dalları ekiplerince yürütülmüştür. Çalışmamızın sonucunda BPH ve prostat kanseri arasındaki gen ekspresyon düzeylerindeki farklılıklar ortaya konularak hem prostat kanseri ve BPHın gelişiminde rol oynayan ancak tam aydınlatılmamış olan moleküler mekanizmalar hakkında bilgi edinilmesi; hem de prostat kanserinin invazif olmayan erken tanısında kullanmak ve tedavisinde moleküler düzeyde hedefler belirlemek üzere yeni aday biyomarkörlerin ortaya konulması ve literatüre katkı sağlanması amaçlanmıştır

The clinical and molecular features of three Turkish patients with a rare genetic disorder: 2q37 deletion syndrome

Chromosome 2q37 deletion syndrome is a rare chromosomal disorder which is characterized by mild-moderate intellectual disability, brachymetaphalangy of digits 3-5, short stature, obesity, hypotonia and characteristic facial appearance. Here, we report three Turkish patients who have 2q37 deletion in aCGH analysis with various sizes (9.08 Mb, 2.3 Mb and 2.021 Mb, respectively). HDAC4 gene, which is a class II histone deacetylase, has been considered to be associated with most of the features including brachymetaphalangy and intellectual disability. The deletion region included HDAC4 gene in the two patients. However, all of the patients had intellectual disability, especially with a cheerful mood. Some autistic features were detected in one of our patients. Although two patients had some skeletal findings, the deletion region did not contain HDAC4 gene in one of the patients. We suggest that our findings support understanding and updating knowledge on the phenotype-genotype correlation in patients with 2q37 deletion syndrome

Targeted Next-Generation Sequencing of MLH1, MSH2, and MSH6 Genes in Patients with Endometrial Carcinoma under 50 Years of Age

Background: Lynch syndrome is an inherited cancer disorder that causes an increased lifetime risk of various types of cancers. Endometrial cancer is the most common extracolonic cancer in Lynch syndrome. Guidelines recommend that patients with endometrial cancer younger than 50 years of age should be evaluated for Lynch syndrome. Molecular analysis of the mismatch repair genes and EPCAM gene is required for a definitive diagnosis of Lynch syndrome. Aims: To report the mutation analysis of mismatch repair genes using targeted next-generation sequencing in endometrial cancer diagnosed patients <50 years of age. Study Design: Retrospective cross-sectional study. Methods: Seventy-nine endometrial cancer diagnosed patients <50 years of age underwent genetic counseling. They were selected among 1094 consecutive endometrial cancer patients between 2006 and 2017. Molecular analysis of MLH1, MSH2, and MSH6 genes was performed in 79 patients by using next-generation sequencing. Deletion/duplication analysis of mismatch repair genes and EPCAM gene was also performed in 79 patients by using the multiplex ligation-dependent probe amplification method. Results: Germline testing of mismatch repair genes was performed in 79 endometrial cancer patients. Lynch syndrome was confirmed in 4 patients (5%; 4/79). A total of 14 variants (6 in MSH2, 5 in MLH1, 3 in MSH6 genes) were found in 14 patients. Four variants were assessed as pathogenic/likely pathogenic, and 10 variants were assessed as variants of uncertain significance. Conclusion: Lynch syndrome should be investigated in patients diagnosed with endometrial cancer that are less than 50 years of age due to the increased lifetime risk of developing cancer