Klorotoksin Peptit Yapısına Dayalı Matriks Metalloproteinaz-2 İnhibitörlerinin Geliştirilmesi

TÜBİTAK KBAG Proje01.11.2017Bu projenin amacı, kanser gibi temel hastalıkların terapisinde önemli bir moleküler hedef olanMMP-2 enzimine spesifik, klorotoksin peptit yapısına dayalı, yüksek etkinlikte ve seçicilikteözgün bir inhibitör geliştirmektir.Geliştirilmeye çalışılan inhibitör, 36 amino asitten oluşan (4 kDa) ve akrep zehrinden izoleedilmiş seçici bir MMP-2 inhibitörü olan klorotoksin (CLTX) peptidinin yapısınadayanmaktadır. Proje stratejisi, ön çalışmalarımız sonucu CLTX yapısında belirlediğimiz dörtkritik pozisyonda (H10, K15, K23 ve K27) farklı karbon zinciri eklemeleriyle toplam 20 adettiyol ve azido alanin modifikasyonu gerçekleştirerek MMP-2 yapısındaki çinko elementinekoordinasyon sağlama prensibine dayanmaktadır.Proje süresinde lizin modifikasyonlarda sentezlerdeki sıkıntılardan dolayı strateji değiştirmeyegidilmesi gerekmiştir. Bu nedenle her bir lizinden 3 farklı modifikasyon sentezlenmiş ancakbunlardan da ikişer tanesinin katlanması başarı ile gerçekleşmiştir. Histidin modifikasyonumodel peptitte başarılı olunmasına rağmen esas peptitte click tepkimesinin başarısızlığınedeniyle gerçekleşememiştir. Elde edilen CLTX türevlerinin MMP-2 aktiviteleri ölçülmüşancak beklenen aksine inhibe etmek yerine aktive ettiği görülmüştür.Matrix metalloproteases (MMPs) are an enzyme class that functions in theremodeling of extracellular matrix. Matrix metalloprotease-2 (MMP-2) is a memberof gelatinase class of MMP family and it is an important drug target that is used inthe treatment of cancer and autoimmune diseases since it has high activity in thecancer of skin, prostate, bladder, breast, lung, and ovary.Compared to inhibitor design efforts for other enzymes, MMP inhibitor discoveryand development studies are considered to be not successful due to the specificityproblem. Previous studies are generally based on the zinc metal coordinationchemistry of small organic molecules or synthetic peptide molecules. Organicmolecules are not selective and inhibit various structurally similar members ofMMP family since they can enter the active site and coordinate to zinc easily.Synthetic peptides, on the other hand, are more target-specific but lack theinhibition potency of organic molecules.Objective of this project was to develop a novel, chlorotoxin (CTLX) peptidestructure-based, selective and highly potent inhibitor that targets MMP-2 which isan important molecular component in cancer therapy.Inhibitor design is based on the peptide CLTX which is a selective MMP-2 inhibitorwith 36 amino acids (4 kDa) originally isolated from the scorpion venom. Accordingto our preliminary work, the strategy for inhibitor design in this project is based onthe coordination of four critical positions (H10, K15, K23 ve K27) on CLTX to zincion in MMP-2 active site via 20 thiol and azido alanine modifications with differentcarbon chain lengths. Based on the different positions of the targeted amino acidswhich includes protein interaction loop regions, at least one of them is expected tobe near the active site for zinc coordination.Due to synthetic problems in the modififactions of lisine residues, an alternativemodification is developed and three different modified CLTX were synthesized foreach lysine residue and two out of three of these derivatives were successfullyfolded. Histidine modification could not be achieved since the click reaction wasfailed in the CLTX although it was succesfull in the model peptides. Activities of thefolded peptides were tested and surprisingly an increase in the MMP-2 activity wasobserved instead of decrease

Optimization of synthetic route to PNA-T-OH monomers

Peptide nucleic acids are synthetic molecules crafted to mimic natural nucleic acids, and thus, they are widely utilized in many chemical, and, biomedical applications. Although there exist many approaches to synthesize monomers to date, there is still room to improve these methodologies. With this motivation, we compared some widely utilized synthetic routes to obtain N-Boc-PNA-T-OH, and N-Fmoc-PNA-T-OH. Our results indicate that N-Bocethylenediamine is the most pivotal intermediate in the chemistry of PNA, and synthetic route commencing with this material affords these two PNA monomers in relatively high yield, and purity, while being very reproducible

Оценка психологической подготовленности сотрудников экстремальных служб к действиям в ЧС

В сферу профессиональной компетенции психологов экстремальных служб входит психологическая подготовка сотрудников МЧС к действиям большого комплекса психотравмирующих факторов в стрессогенных условиях ЧС, выявление и предотвращение развития патологических реакций, проведение психологических тестирований, направленных на оценку состояния личности и выявление ранних симптомов стрессовых расстройств.Целью данного исследования является оценка психологической подготовленности сотрудников экстренных служб к действиям в чрезвычайных ситуациях на примере группы студентов второго года обучения по специальности «Техносферная безопасность», анализ и сравнительная характеристика результатов студентов и сотрудников отряда противопожарной службы разного уровня подготовки.In today's society becomes highly relevant skills and training of specialists in the field to overcome a variety of emergency situations of natural and man-made. Before rescuers and extreme service workers during their professional activities put the tasks associated with the ability to act in an emergency situation, quick decision making, regardless of the difficulties and problems of readiness for emergency response

İletken Peptit Nanotüp ve Hidrojel Geliştirilmesi

TÜBİTAK TBAG Proje01.08.2015Kendiliğinden yapılanabilen peptitler, son 10 yılın oldukça gözde araştırma konularından biri haline gelmiştir (Zhang vd., 1993; Petka vd., 1998; Qu vd., 2000; Nicodemus ve Bryant, 2008; Buriak ve Ghadiri, 1997). Özellikle seçici ilaç salınımı, doku mühendisliği ve biyomedikal konusunda uygulamaları için yoğun bir araştırmaya sahne olmaktadır. Peptitleri oluşturan aminoasitlerin çeşitliliği, çok farklı fiziksel ve kimyasal özelliğe sahip peptit yapılarının elde edilmesine mükemmel bir olanak sağlamaktadır. 21 tane doğal aminoasitin yanı sıra, doğal olmayan, sentetik amino asitlerin kullanımı ile de farklı özellikler elde etmek mümkündür ve bu sayede de çok daha farklı uygulamalara kayabilmektedir. Peptit kimyasının bu zenginliği nedeniyle, nanotüp (Buriak ve Ghadiri, 1997) ve hidrojel oluşturabilen peptitlere gösterilen ilgi de her geçen yıl artmaktadır. Ancak, peptit bazlı bu tür nanotüp ve hidrojellerden uygulamaya yönelik biyomalzemeler üretimi konusu, bir çok araştırmacı için oldukça zor bir alandır. Bu nedenle mevcut sistemlere ek olarak yeni, kolay, uygulamaya yönelik. daha iyi iletkenlik gösteren peptit nanotüp ve hidrojellerin eldesi çalışmaları hız kazanmaktadır (Löwik vd., 2010; Mart vd., 2006). Bu çalışmada aromatik halka ve metal iyonları içeren yapay amino asitler kullanarak, iletken peptit nanotüp ve hidrojeller yapılması hedeflenmiştir. Amacımız, kendinden yapılanabilen peptitlerin beta-yaprak dizilimi ile belli bir düzene girerek, terpiridin ve piren grupları arasında π–π etkileşimi ile elektrik iletkenliği sağlamaktır. Bunun için bis-terpiridin ve piren türevi yapay amino asit sentezlenmesi ve ardından 8-17 amino asitlik yapay amino asiti de taşıyan doğrusal ve halkalı peptitler sentezlenmesi gerçekleştirilmiştir. Sentezlenen peptitlerin karakterizasyonu ve iletkenlik ölçümleri yapılmıştır. Metal koordinasyonu sonucu iletkenlikteki değişiklik de incelenmiştir. Bu çalışmanın sonuçları, organik elektronik nanomalzemeler, doku mühendisliği ve biyomedikal uygulama alanlarında bir çok araştırma için öncü olacaktır. Organizmalar için zararlı olmayan kullanışlı elektronik biyosensörler, biyolojik ve iletken nanoyapılar, yeni tedavi yöntemleri için büyük bir açılım olacaktır

Azit grubu, özellikle geçtiğimiz on yıl içerisinde özellikle ‘click kimyası’nın vazgeçilmez tepkimelerinden biri olan Cu-katalizörlüğünde Alkin-Azit Halkalaşmasının; kimyanın hemen hemen her alanında kullanıma başlanması ile gittikçe önem kazanan bir fonk

Azit grubu, geçtiğimiz on yıl içerisinde özellikle ‘click kimyası’nın vazgeçilmez tepkimelerinden biri olan Cu-katalizörlüğünde Alkin-Azit Halkalaşmasının; kimyanın hemen hemen her alanında kullanıma başlanması ile gittikçe önem kazanan bir fonksiyonel gruptur. Buna bağlı olarak da azitlerin sentez yöntemleri bir hayli önem kazanmaya başladı. Bu çalışmada yeni geliştirilen ADMC reagenti ile değişik amino asit türevlerinin yan gruplarına azit grubu takma yönteminin optimizasyonu gerçekleştirilecektir. Bu sayede yeni geliştirilen bu reagentin substrat yelpazesi geliştirilmiş olacak ve güvenli bir şekilde azido amino asitlerin sentezi mümkün olacaktır. Metallere bağlanan amino asit türevleri özellikle biyosensör ve biyo görüntüleme amacı ile yaygın bir şekilde kullanılmaktadır. Bunun için amino asit yan grupları değişik ligantlar ile modifiye edilmekte ve farklı metal iyonları ile kompleksleri elde edilmektedir. Bu projede de metal iyonlarına bağlanarak farklı floresans sinyal veren BODIPY bazlı amino asit türevleri sentezlenecektir. Bu sayede, bu amino asitler gerek peptit gerekse proteinlerin sentezlerinde kullanılıp, görüntüleme ve sensör amacı ile kullanılacaktır

The synthesis of N-substituted ferrocenes and CH activation towards the synthesis of Organosilanols

In the present thesis, a Ru-catalyzed diastereoselective ortho-silylation of ferrocenyl oxazolines was achieved in poor to good yields and moderate to high diastereomeric ratios. To the best of our knowledge, this is the first catalytic and diastereoselective C–H activation on ferrocenes. After screening many other directing groups, only ferrocenyl ethanol and pyrazoles furnished the desired ortho-silylated product. The synthesis of planar-chiral ferrocene-based organosilanols was also described. High enantioselectivities and yields of up to 91 and 87%, respectively, have been achieved in collaboration with Frank Schmidt using both zinc and boron-based aryl sources. Although silanols gave lower yields and enantiomeric excesses compared to carbinol analog, to the best of our knowledge this is the first application of chiral organosilanols in asymmetric catalysis. In the last part of the thesis, a simple and efficient method for the preparation of various N-substituted ferrocene by Ullmann type coupling reaction mediated by copper(I) iodide was presented. Attractive features of this protocol are the direct synthesis of such valuable compounds by C–N bond formation and the use of simple and cheap reagents (metal salt and base)

Peptit Bazlı Uyartılara Tepki Veren ve İletken Hidrojeller

Seçici ilaç salınımı, nöral doku mühendisliği ve diğer biyomedikal uygulamalar için peptit bazlı hidrojeller konusundaki araştırmalar son yıllarda artarak devam etmektedir. Peptitleri oluşturan aminoasitlerin çeşitliliği, çok farklı fiziksel ve kimyasal özelliğe sahip peptit yapılarının elde edilmesine mükemmel bir olanak sağlamaktadır. 21 tane doğal aminoasitin yanı sıra, doğal olmayan, sentetik amino asitlerin kullanımı ile de farklı özellikler elde etmek mümkün ve bu sayede de çok daha farklı uygulamalara kayabilmektedir. Peptit kimyasının bu zenginliği nedeniyle, hidrojel oluşturabilen peptitlere gösterilen ilgi de her geçen yıl artmaktadır. Ancak, peptit bazlı, uyartılara yanıt veren ve iletken hidrojellerden uygulamaya yönelik biyomalzemeler üretimi konusu, bir çok araştırmacı için oldukça zor bir alandır. Bu nedenle mevcut sistemlere ek olarak yeni, kolay, uygulamaya yönelik çalışmalar hız kazanmaktadır.In the last decade, due to their potential application in selective drug delivery, neural tissue engineering and biomedical applications, extensive research are being done in the field of peptide hydrogels by many research groups. A large variety of peptides with different physical and chemical properties can be acquired by using different amino acids. Through chemical peptide synthesis, utilizing unnatural synthetic amino acids, hydrogel forming peptides are getting more attention year after year. Application of these hydrogel forming peptides in biomedical materials, organic electronic devices and tissue engineering is a challenging topic which requires alternative structures to get better and easily applied systems