1,779명 동북아시아인의 전장 유전체 데이터를 기반으로 한 참조 패널 생성과 유전학적 인구 특성 구조 및 약리 유전체학 프로파일의 연구

학위논문 (박사) -- 서울대학교 대학원 : 의과대학 의과학과, 2020. 8. 김종일.서론: 전장 게놈 해독 (WGS)의 비용 감소와 생산량 증가로 인간 게놈 연구의 대상자 수가 점차 늘어나고 있다. 특정 인구에 대한 대규모의 WGS는 인간 대상 유전체학 연구에서 매우 중요하며, 더 나아가 정밀의학 실현을 위한 인구집단에 대한 집단 유전체학적 이해와 약리 유전체학적 프로파일의 정확한 구축을 위해 대규모 WGS 데이터의 필요성은 지속해서 대두되고 있다. 하지만 대부분의 그 연구의 대상이 유럽인 중심으로 편중 되어있는 것이 현실이다. 방법: 우리는 한국인과 몽골인, 일본인, 중국인, 홍콩인 1,779명으로부터 생산한 전장 유전체 서열 분석 데이터를 활용하여 NARD (Northeast Asian Reference Database)를 구축하였다. NARD는 1000 게놈 프로젝트 3단계 (1KGP3)에 포함되지 않았던 한국계와 몽골계 인구의 새로운 유전적 다양성을 제공한다. 우리는 NARD와 1KGP3의 유전자형 데이터를 병합하고 re-phasing 방법으로 높은 성능의 통합 데이터 세트를 생성하였다. 앞서 한국과 몽골 인구에 대해 NARD 정도의 규모와 정밀성을 갖춘 데이터가 발표된 적은 없었다. NARD는 앞으로 동북아시아의 유전체학 분야에 더 정확하고 새로운 통찰을 제공할 것이다. 우리는 이 데이터를 토대로 한 PCA, FST 분석과 계통수 분석을 통해 인구 유전체학적 연구를 진행하였다. 우리는 또한 동북아시아의 약리학적 특성을 밝히는 시도를 하였다. 약물 반응과 관련된 단일 염기 다형성 (SNP) 및 BCL2L11 (BIM) 인트론 영역의 결손을 포함하는 구조적 변이, 면역 체크 포인트 차단 (ICB)에 대한 효험과 관련이 있는 HLA 영역을 포함한 동북아시아 특이적 변이를 조사하였다. 결과: re-phasing 방법으로 병합된 NARD와 1KGP3의 패널을 이용한 동아시아인 대상 imputation은 기존 패널들의 성능과 비교하여 가장 높은 정확도를 보였으며 특히 희귀 변이와 저 빈도 변이에 대해 그 향상이 두드러졌다. 우리는 인구 구조 분석을 통해 기존에 알려진 것과 달리 한국인, 몽골인, 일본인과 중국인 및 동남아시아인 사이에 뚜렷한 차이가 존재한다는 것을 확인할 수 있었다. NARD에서 일정 이상 빈도로 존재하는 변이는 환자를 대상으로 한 검사나 연구에서 단백질을 변성시키는 변이의 허위 후보를 제거하는데 활용될 수 있다. NARD에서는 총 1,480만여 개의 기존에 보고되지 않았던 신규 변이가 발견되었다. 그리고 약리 유전체학적 분석에서 타이로신 키나아제와 면역 체크 포인트 억제제의 효과 감소가 다른 지역에 비해 동북아시아에서 더 빈번하게 나타남을 보였다. NARD 참조 패널은 https://nard.macrogen.com/ 에서 임퓨테이션 파이프라인과 함께 제공된다. 결론: 우리는 동북아시아인 대상으로 가장 정확한 참조 패널을 구성하였다. 이 참조 패널은 연구목적으로 누구나 쉽게 사용할 수 있게 웹을 통해 제공된다. 또한 동북아시아의 인구 구조 및 약물 유전체학적으로 더욱 정밀한 통찰을 제공했다. 우리의 연구는 앞으로 동북아시아 정밀 의학 시대를 열기 위한 추가적인 연구의 초석이 될 것이다.Introduction: Whole-genome sequencing (WGS), an important technique in genome research, is becoming bigger the number of subjects thanks to both the increase of sequencing capacity and the decrease of sequencing cost. Large scale WGS for specific human populations with deep depth coverage is necessary to study population genomics. Moreover, the need for large-scale deep WGS datasets is emerging to precisely understand the pharmacogenomics profile for precision medicine in Northeast Asia in line with the global trend. However, most of the WGS studies are currently biased to Europe. Methods: We constructed the Northeast Asian Reference Database (NARD) using whole-genome sequencing data of 1,779 individuals from Korea, Mongolia, Japan, China, and Hong Kong. The NARD provides the genetic diversity of Korean and Mongolian ancestries that were not present in the 1000 Genomes Project Phase 3 (1KGP3). We re-phased the genotypes merged from the NARD and the 1KGP3 to construct a more robust union set of haplotypes. Mongol and Korean samples have never been released on the scale and the depth of the NARD level. It is expecting to shed light on novel and accurate insights to population genomics. To investigate the population structure, we performed PCA analysis, the fixation index (FST) analysis, phylogenetic tree construction, and ADMIXTURE analysis. We also tried to reveal the pharmacogenetic characteristics of Northeast Asians. We looked at various types of variants specific to Northeast Asians, the single nucleotide polymorphisms (SNPs) related to drug responses including rs116855232 in NUDT15, the SVs including BCL2L11 (BIM) intronic deletion, and the HLA haplotypes related to the responsiveness of immune checkpoint blockade (ICB) therapy. Results: The re-phasing approach we used to enhance the panel merged of the NARD and the 1KGP3 established a robust imputation reference panel for Northeast Asians, which yields the greatest accuracy in the genotype imputation especially for rare and low-frequency variants of Northeast Asians compared to the existing panels. Population genomics analyses demonstrated the significant differentiation among Koreans, Mongolians, Japanese, and mainland East Asians (Chinese and Southeast Asians), in contrast to previous studies that highlighted the close genetic relationships in Northeast Asian populations. The NARD variants catalog covered 14.8 million novel SNPs, which is improving the disease-related variants discovery by reducing the potential pathogenic candidates with common frequency redefined from rare frequency. Pharmacogenomics profiling suggested that the inefficiency of tyrosine kinase and the inhibition of immune checkpoint prevailed in Northeast Asians. The workbench of the imputation pipeline with the NARD panel is available at https://nard.macrogen.com/. Conclusions: We constructed the most accurate genotype imputation panel for Northeast Asian with public availability. We also unveiled the detailed Northeast Asian population structure and pharmacogenomic observations. Our work will contribute to further studies into the era of precision medicine for not only Northeast Asian but also the global population.Introduction 1 Whole-genome sequencing for human genomics 2 Genotype imputation with a population-specific reference panel 6 Population genomics based on whole-genome sequencing 9 Pharmacogenomics and precision medicine 12 Material and Methods 14 Results 29 Discovery of genetic variants including SNPs, indels, and structural variations 30 Population genomics analyses to reveal genetic architecture 33 Imputation accuracy improved with the NARD reference panel 37 Pharmacogenomics for precision medicine in Northeast Asians 44 Discussion 84 References 89 Abstract in Korean 103Docto

한국 자영업 부문의 현황과 구조적 특성 : 경쟁의 성격을 중심으로

이 글은 저작권자의 승락을 얻어 단행본 『한국형 시장 경제체제』(2014년, 이영훈 편, 서울대학교출판문화원)의 제4장을 저자가 요약 발췌하여 작성되었다.한국 자영업 부문이 열악한 경제적 현실 속에 처해 있다는 것은 잘 알려진 사실이다. 그동안 한국 자영업 부문의 열악한 현실을 지적한 연구는 많이 있었다. 이들은 자영업 종사자의 생활수준과 근로조건 등에 대한 분석을 통해 한국 자영업 부문이 낮은 소득, 과도한 근로 시간 등의 특징을 가지고 있다는 것을 지적했다. 심지어는 상당수의 자영업자들이 적자 상태를 벗어나지 못해 생활 및 사업의 유지가 어려운 상황인 것으로 드러났다. 한국에서 자영업 부문은 그 부문 종사자에게 독자적인 생존 기반을 제공하지 못하지 못함으로써 기회의 창이 아니라 몰락의 통로 역할을 하고 있는 것이다. 그러나 이들 연구는 대부분 자영업 부문의 현실을 묘사하는 데 그칠 뿐 그러한 현실을 낳고 있는 원인이 무엇인지에 대해서는 충분한 논의를 진행하고 있지 못하다. 일부 원인에 대한 논의들은 자영업 종사자가 대부분 고령, 저숙련 인력임에 주목하여 기술과 경험 부족, 자금력 부족 등을 원인으로 파악한다

(A)Study on the relationships between the technological characteristics and the industrial patterns : an evolutionary economic analysis

학위논문(박사)--서울대학교 대학원 :경제학부 경제학전공,1998.Docto

FMS 스케쥴링을 위한 Priority 함수의 자동 생성에 관한 연구

학위논문(석사)--서울대학교 대학원 :산업공학과,1997.Maste

Labor flexibility and subjectivity in the Korean independent broadcasting production sector

Thesis(masters) --서울대학교 대학원 :언론정보학과,2008. 8.Maste

Effect of Hippocampal Ablation on the Audiogenic Seizure in Rats

Rats in which the hippocampus was ablated through overlying neocortex(hippoocampus-ablated rats) and rats in which only the portion of neocortex over the hippocampus was ablated(neocortex-ablated rats) were prepared and their susceptibility to the sound produced by one bell("weak" sound. 105~1O7 decibels) or two bells("strong" sound, 110~114 decibels) to induce audiogenic seizure was tested before and after brain ablation. The susceptibility to the sound increased both III hippocampus-ablated rats and in neocortex-ablated animals. While in neocortex-ablated rats the increase in the frequency of audiogenic seizure was manifest only under strong sound. hippocampus-ablated animals showed increased susceptibility to both weak and strong sound

Thyroid Activity Following Hippocampal Ablation

The hippocampus was ablated through neocortex in a group of male albino rats(hippocampus group). Rats were also prepared in which only the portion of neocortex over the hippocampus was ablated(neocortex group). These rats together with normal control rats were studied on their thyroid activity before and following brain ablation in warm environment(28-30°C), and then also under reduced room temperature(1416° C). Following intraperitoneal administration of 10,uC of carrier-free 1131, the radioactivity of the thyroid was measured every morning and evening or every 24 hour for 120 to 144 hours. The thyroidal release rate of 1131 was calculated taking the 48th hour radioactivity as 100% and was expressed in the form of effective half life, which served as an index of the thyroid activity. Under 28-30°C, the effective half life tended to prolong after brain damage compared with that of preoperative period both in hippocampus group(N: 8, Mean±S.D. : 54.2±9.29 hr before, 72.6±23.10 after) and also in neocortex group (N: 8, Mean±S.D.: 50.5 ±8.24 hr before, 61.6±20.80 after). But the difference was of dubious significance in hippocampus group(.05 .20). Nor was there any significant difference between hippocampus group and neocortex group as regards the net increment of effective half life following brain lesion. For reference, the mean effective half life of three normal control rats under the same environment throughout was 53.8 hr in the preoperative period, and 51.6 hr in the postoperative period. In another experiment, where hippocampus group, neocortex group, and normal control group were subjected to reduced room temperature(14-16°C), the thyroid activity was found significantly accelerated in all groups. The differences in the effective half life among these three groups, however, were negligible and statistically insignificant under low temperature (N : 12 in each group, Mean±S.D.: 42.7±6.37 hr in normal control group, 46.3±7.21 in hippocampus group, and 43.2±5.83 in neocortex group). These three groups had been equated as regards their thyroid activity in the preoperative period under 28-30 0C. The inferences from these data are that the hippocampus and neocortex might exert slight, inconspicuous facilitatory influence upon thyroid activity in warm weather, but that these brain structures seems to exert little influence upon accelerated thyroid function in cold weather

Blood volume in cobalt chloride induced polycythaemia of rats.

Polycythaemia was produced in 10 adult albino rats by administration of cobalt chloride. The total blood volume was measured with T-1824 and the values were compared to the normal control group (N=15). The following findings were obtained. 1. Red blood cell count, hematocrit value and hemoglobin concentration were significantly incr· eased in the experimental group. 2. Plasma volume of experimental group was 3.80土. 12ml/100 g and was significantly smaller than that of normal group, value being 4.14土.18 ml/100 g. 3. There was no difference of total blood volume between the two groups. Total blood volume was 7.41 土0.37 ml/100 gram. Thus, in cobalt administered rat, there was a normovolemic polycythaemi