48 research outputs found
Model voor de schatting van de initiele lichaamsbelasting en de dagelijkse absorptie van lipofiele verontreinigingen in landbouwhuisdieren
Many lipophilic organic contaminants in the environment are toxic for humans and animals. The presence of this class of contaminants in animal products (meat and milk) intended for human consumption thus involves health risks to the general population. In order to assess these risks, concentrations of contaminants in domestic animals are monitored by occasional measurements on blood (plasma) or milk of living animals. A computer model to translate such measured concentrations into historical absorption and burden of the compound, and into the future residues expected in meat and milk products, is described. The methodology is based on a Physiologically Based Pharmaco Kinetic model for lipophilic contaminants in domestic animals. Validation of the proposed method was carried out using the results of experiments in which lactating and non-lactating cows were exposed to 2378-TCDD, and lactating and non-lactating goats to lindane and a number of PCB congeners. In the above-mentioned experiments, the animals were internally exposed by injecting known amounts of contaminant into their rumen. Concentration measurements were used to estimate the initial burden and the daily absorption of the PBPK model. Validation was carried out by comparing estimated initial burden and the daily absorption with the doses imposed in the experiment. The results show that the estimated initial body burdens are lower than the doses imposed by the bolus injection in the rumen. This indicates that absorption from the intestine is probably incomplete. The estimates of daily absorption correspond to zero or trace values for the stages in which the animals were fed with food devoid of the contaminant. The model is intended for use by veterinary services/inspections as a screening tool to estimate exposures and residues.Veel lipofiele organische milieucontaminanten zijn toxisch voor mens en dier. De aanwezigheid van deze contaminanten in vlees- en/of melkproducten bestemd voor menselijke consumptie kunnen daarom een gezondheidsrisico voor de bevolking vormen. Om de risico's te kunnen beoordelen worden incidenteel concentraties gemeten in bloedplasma of melk van levende dieren. Dit rapport presenteert een computer model om dergelijke metingen te vertalen naar de historische opname van de component en de te verwachten residuen in vlees en melk. De methodologie is gebaseerd op een "Physiologically Based Pharmaco Kinetic" model voor lipofiele contaminanten in landbouwhuisdieren. Validatie van de voorgestelde methode werd uitgevoerd m.b.v. de resultaten van experimenten waarin lacterende en niet-lacterende koeien werden blootgesteld aan 2378-TCDD en lacterende en niet-lacterende geiten aan lindaan en een aantal PCB congeneren. In de bovengenoemde studies werden de dieren blootgesteld door bekende hoeveelheden contaminant in het rumen te spuiten, waarna concentraties in melk, bloedplasma, of vet werden gemeten in de tijd. Deze metingen werden aangewend om de initikle belasting en de dagelijkse absorptie van de contaminant te schatten. Validatie vond plaats door de geschatte waarden te vergelijken met de initikle belasting en de dagelijkse absorptie die waren opgelegd in het experiment. De resultaten laten zien dat na een bolus injectie in het rumen de geschatte initikle belasting van het lichaam over het algemeen lager is dan de opgelegde hoeveelheid. Dit kan duiden op incomplete absorptie uit de darm. De geschatte dagelijkse absorptie was nul of bijna nul voor de perioden dat de dieren schoon voedsel aangeboden kregen. Het model is bedoeld om gebruikt te worden door veterinaire inspecties als een 'screening' instrument om een eerste indruk te krijgen van blootstellingen en residuen en de daarbij behorende gezondheidsrisico's
Recommended from our members
A toxicokinetic model for thiamethoxam in rats: implications for higher-tier risk assessment
Risk assessment for mammals is currently based on external exposure measurements, but effects of toxicants are better correlated with the systemically available dose than with the external administered dose. So for risk assessment of pesticides, toxicokinetics should be interpreted in the context of potential exposure in the field taking account of the timescale of exposure and individual patterns of feeding. Internal concentration is the net result of absorption, distribution, metabolism and excretion (ADME). We present a case study for thiamethoxam to show how data from ADME study on rats can be used to parameterize a body burden model which predicts body residue levels after exposures to LD50 dose either as a bolus or eaten at different feeding rates. Kinetic parameters were determined in male and female rats after an intravenous and oral administration of 14C labelled by fitting one-compartment models to measured pesticide concentrations in blood for each individual separately. The concentration of thiamethoxam in blood over time correlated closely with concentrations in other tissues and so was considered representative of pesticide concentration in the whole body. Body burden model simulations showed that maximum body weight-normalized doses of thiamethoxam were lower if the same external dose was ingested normally than if it was force fed in a single bolus dose. This indicates lower risk to rats through dietary exposure than would be estimated from the bolus LD50. The importance of key questions that should be answered before using the body burden approach in risk assessment, data requirements and assumptions made in this study are discussed in detail
Identificatie van de specifieke intrinsieke leverklaring uit een liver-slice experiment
Er wordt een model ontwikkeld dat metabolisme experimenten met liver-slices beschrijft die geincubeerd worden in een kweekmedium. Er worden formele wiskundige technieken geintroduceerd die het probleem van de identificatie van de specifieke intrinsieke leverklaring oplossen. Deze formele oplossing wordt bediscussieerd vanuit het oogpunt van de experimentele praktijk. Een nodige voorwaarde voor identificatie is de bemonstering van de moederstof in de slice of het kweekmedium. Maar door de experimentele limitaties is het vereist de moederstof in de slice te bemonsteren en daarnaast ook de metabolieten samengevoegd uit slice en kweekmedium. Bovendien blijkt dat de gevonden waarde voor de klaring onbetrouwbaar is als deze groter is dan de diffusiesnelheid van transport van moederstof van kweekmedium naar slice.A model describing metabolism experiments with precision-cut liver-slices incubated in a culture medium is developed. Formal mathematical techniques are presented that solve the problem of identifying the specific intrinsic liver clearance from the experimental data. The formal solution is discussed from the perspective of experimental practice. A necessary condition for identification is sampling parent compound in slice or culture medium. However, sampling parent compound in slice and additionally metabolite pooled from medium and slice is required by experimental limitations. Moreover it appears that identification is unreliable when the value of the slice's intrinsic clearance exceeds the diffusion rate of transport of the parent compound from the culture medium to the slice, a condition to be verified only afterwards.RIV
Identificatie van de specifieke intrinsieke leverklaring uit een liver-slice experiment
A model describing metabolism experiments with precision-cut liver-slices incubated in a culture medium is developed. Formal mathematical techniques are presented that solve the problem of identifying the specific intrinsic liver clearance from the experimental data. The formal solution is discussed from the perspective of experimental practice. A necessary condition for identification is sampling parent compound in slice or culture medium. However, sampling parent compound in slice and additionally metabolite pooled from medium and slice is required by experimental limitations. Moreover it appears that identification is unreliable when the value of the slice's intrinsic clearance exceeds the diffusion rate of transport of the parent compound from the culture medium to the slice, a condition to be verified only afterwards.Er wordt een model ontwikkeld dat metabolisme experimenten met liver-slices beschrijft die geincubeerd worden in een kweekmedium. Er worden formele wiskundige technieken geintroduceerd die het probleem van de identificatie van de specifieke intrinsieke leverklaring oplossen. Deze formele oplossing wordt bediscussieerd vanuit het oogpunt van de experimentele praktijk. Een nodige voorwaarde voor identificatie is de bemonstering van de moederstof in de slice of het kweekmedium. Maar door de experimentele limitaties is het vereist de moederstof in de slice te bemonsteren en daarnaast ook de metabolieten samengevoegd uit slice en kweekmedium. Bovendien blijkt dat de gevonden waarde voor de klaring onbetrouwbaar is als deze groter is dan de diffusiesnelheid van transport van moederstof van kweekmedium naar slice
On the non-correspondence of the three different parts of the standard leaching test
De standaarduitloogtest bestaat uit 3 onderdelen: een kolomproef, een cascadeproef en een beschikbaarheidsproef. Het blijkt dat de onderdelen van deze test niet op elkaar aanlsuiten in die zin dat bij gelijke L/S-ratio de bijbehorende cumulatieve uitloging verschillend is. Dit rapport poogt de geconstateerde verschillen theoretisch te verklaren voor een stof die volgens een lineaire evenwichtsisotherm gebonden is aan een niet-gestructureerde matrix, d.w.z. dat de matrix wordt verondersteld te bestaan uit niet-poreuze deeltjes.RIV
Biologische beschikbaarheid van zware metalen en organische verbindingen uit grond ; te gecompliceerd om op te nemen? Een inventarisatie van factoren die de biobeschikbaarheid van milieucontaminanten uit grond beinvloeden
Biologische beschikbaarheid is een belangrijke factor in de risicobepaling van milieucontaminanten uit de bodem. Het is een van de determinanten in de bepaling van interventiewaarden. Tot op heden wordt door gebrek aan betrouwbare informatie in PBPK-modellen de biologische beschikbaarheid uit bodem op 100% gesteld. Als blijkt dat de biologische beschikbaarheid in deze benadering met een factor 2 of meer wordt overschat, betekent dit dat de huidige interventiewaarden 50% of meer te laag zijn gesteld. Gevolg hiervan is dat te snel tot het advies bodemsanering wordt overgegaan. In dit rapport is een overzicht gegeven van de literatuurgegevens over de biologische beschikbaarheid van zware metalen (lood, arseen, cadmium) en organische verbindingen (TCDD's, TCDF's en PCB's) uit bodem. Naast algemene achtergrondinformatie over de verbindingen, is ook aandacht besteed aan de problematiek rondom het definieren van het begrip 'biologische beschikbaarheid', inclusief bepalingsmethoden en factoren die de biologische beschikbaarheid uit bodem kunnen beinvloeden. Op basis van de literatuur lijkt de conclusie gerechtvaardigd dat de biologische beschikbaarheid van milieucontaminanten vanuit een bodemmatrix inderdaad een factor 2 tot 10 lager kan zijn dan 100%. Het rapport toont echter aan dat de in de literatuur beschreven data te beperkt zijn voor directe toepassing in de berekening van interventiewaarden. Aanvullend onderzoek lijkt vereist, waarbij de aandacht met name gericht zou moeten worden op: 1) het definieren van het begrip 'biologische beschikbaarheid', 2) het verkrijgen van informatie over extractie van contaminanten uit de bodemmatrix door digestiesappen, en 3) het verkrijgen van informatie over absorptie van contaminanten vanuit de 'digestiesappen-matrix', waarbij vooral aandacht aan de speciatie van zware metalen in die matrix moet worden besteed.Bioavailability plays an important role in risk assessment of environmental contaminants from soil. It is one of the determinants in the assessment of intervention values. In present risk assessment, bioavailability from soil is supposed to be 100% due to a paucity of reliable information. However, when it should appear that in this model bioavailability is overestimated by a factor 2 or more, this would imply that the present intervention values are 50% or more too low. This report gives an overview of the data available on bioavailability of the heavy metals lead (Pb), arsenic (As), cadmium (Cd), and toxic organic compounds like PCDDs/PCDFs and PCBs from soil. Beside background information on these compounds, attention is paid to the issue of defining the concept of 'bioavailability' properly, including methodologies for determining bioavailability and to factors influencing bioavailability. A critical survey of all these items leads to the conclusion that the soil matrix can reduce the bioavailability of environmental contaminants with factors up to 10, compared to administration in a solution. However, scarcity of data hampers straightforward application such as the calculation of levels that would necessitate intervention. To our opinion, future research is required. It should focus on: 1) defining the concept of bioavailability, 2) obtaining information about the extraction process of contaminants from the soil matrix by digestion juices, and on 3) absorption processes out of digestion juices into systemic blood, in which especially attention should be paid to speciation of heavy metals in these juices.DGM/B
Biologische beschikbaarheid van zware metalen en organische verbindingen uit grond ; te gecompliceerd om op te nemen? Een inventarisatie van factoren die de biobeschikbaarheid van milieucontaminanten uit grond beinvloeden
Bioavailability plays an important role in risk assessment of environmental contaminants from soil. It is one of the determinants in the assessment of intervention values. In present risk assessment, bioavailability from soil is supposed to be 100% due to a paucity of reliable information. However, when it should appear that in this model bioavailability is overestimated by a factor 2 or more, this would imply that the present intervention values are 50% or more too low. This report gives an overview of the data available on bioavailability of the heavy metals lead (Pb), arsenic (As), cadmium (Cd), and toxic organic compounds like PCDDs/PCDFs and PCBs from soil. Beside background information on these compounds, attention is paid to the issue of defining the concept of 'bioavailability' properly, including methodologies for determining bioavailability and to factors influencing bioavailability. A critical survey of all these items leads to the conclusion that the soil matrix can reduce the bioavailability of environmental contaminants with factors up to 10, compared to administration in a solution. However, scarcity of data hampers straightforward application such as the calculation of levels that would necessitate intervention. To our opinion, future research is required. It should focus on: 1) defining the concept of bioavailability, 2) obtaining information about the extraction process of contaminants from the soil matrix by digestion juices, and on 3) absorption processes out of digestion juices into systemic blood, in which especially attention should be paid to speciation of heavy metals in these juices.Biologische beschikbaarheid is een belangrijke factor in de risicobepaling van milieucontaminanten uit de bodem. Het is een van de determinanten in de bepaling van interventiewaarden. Tot op heden wordt door gebrek aan betrouwbare informatie in PBPK-modellen de biologische beschikbaarheid uit bodem op 100% gesteld. Als blijkt dat de biologische beschikbaarheid in deze benadering met een factor 2 of meer wordt overschat, betekent dit dat de huidige interventiewaarden 50% of meer te laag zijn gesteld. Gevolg hiervan is dat te snel tot het advies bodemsanering wordt overgegaan. In dit rapport is een overzicht gegeven van de literatuurgegevens over de biologische beschikbaarheid van zware metalen (lood, arseen, cadmium) en organische verbindingen (TCDD's, TCDF's en PCB's) uit bodem. Naast algemene achtergrondinformatie over de verbindingen, is ook aandacht besteed aan de problematiek rondom het definieren van het begrip 'biologische beschikbaarheid', inclusief bepalingsmethoden en factoren die de biologische beschikbaarheid uit bodem kunnen beinvloeden. Op basis van de literatuur lijkt de conclusie gerechtvaardigd dat de biologische beschikbaarheid van milieucontaminanten vanuit een bodemmatrix inderdaad een factor 2 tot 10 lager kan zijn dan 100%. Het rapport toont echter aan dat de in de literatuur beschreven data te beperkt zijn voor directe toepassing in de berekening van interventiewaarden. Aanvullend onderzoek lijkt vereist, waarbij de aandacht met name gericht zou moeten worden op: 1) het definieren van het begrip 'biologische beschikbaarheid', 2) het verkrijgen van informatie over extractie van contaminanten uit de bodemmatrix door digestiesappen, en 3) het verkrijgen van informatie over absorptie van contaminanten vanuit de 'digestiesappen-matrix', waarbij vooral aandacht aan de speciatie van zware metalen in die matrix moet worden besteed
Transport van organische bio-afbreekbare microverontreinigingen in een geaggregeerde verzadigde bodem
Dit rapport beschrijft de ontwikkeling en computerimplementatie van een transportmodel, waarin zijn opgenomen de physische processen van convectief-dispersief transport in een dimensie met laterale diffusie naar bolvormige aggregaten en diffusief transport in aggregaten (tweede, laterale dimensie), het chemische proces van lineaire evenwichtsadsorptie in aggregaten, en het microbiologische proces van bio-degradatie in aggregaten. Bio-degradatie wordt verondersteld plaats te kunnen vinden onder aerobe omstandigheden, anaerobe omstandigheden of beide, daarom maakt een stationair model voor de zuurstofverdeling essentieel onderdeel uit van dit model. Degradatie start na een acclimatisatieperiode, en acclimatisatie start na het overschrijden van een concentratie-drempelwaarde. Gevoeligheidsanalyse van parameters en simulatie van experimenten incideren de noodzaak van nauwkeurige bepaling van de aggregaat- en bio-parameters.DGMH/BWS-BWillemsW.J
Modellering van Ah-receptor afhankelijke P450 inductie. Model definitie van P-450 inductie in de cel en zijn opname in een PBPK model van 2,3,7 ,8-TCDD
De extrapolatie van de toxiciteit van chemische stoffen van proefdieren naar de mens vindt traditioneel plaats op basis van de dagelijks toegediende hoeveelheid van een stof. Echter, voor stoffen met sterk accumulerende eigenschappen zoals 2,3,7,8-TetraChloroDibenzo-p-Dioxine (TCDD) ligt een extrapolatie op basis van de hoeveelheid van de stof die zich in het lichaam opgehoopt heeft meer voor de hand. Het uitvoeren van een dergelijke extrapolatie vereist het kwantificeren van de ophoping van TCDD in het lichaam. Om het accumulatiemechanisme in de risicoschatting van TCDD op te nemen is een algemeen geldend model voor de interacties van liganden (dioxinen, maar ook polycyclische aromatische koolwaterstoffen) met de Ah-receptor in de cel ontwikkeld. Het model bevat de binding van de ligand aan de Ah-receptor, de binding van het ligand-Ah-receptor complex aan specifieke DNA bindingssequenties ('Xenobiotic Responsive Elements'), Ah-receptor afhankelijke de novo P450 synthese en de binding van de ligand aan de geinduceerde P450 eiwitten, inclusief het metabolisme van de ligand. Dit Ah-receptor P450 inductiemodel werd opgenomen in een fysiologisch georienteerd farmacokinetisch model ('PBPK model') voor de rat. Dit ratten-PBPK-model is voor TCDD gekalibreerd en gevalideerd en zal naar de mens geschaald worden. Vervolgens zal het humane PBPK model gebruikt worden om het voor de mens veilig geachte blootstellingsniveau van TCDD te berekenen. Dit blootstellingsniveau zal vergeleken worden met de, middels vergelijkbare methoden, door de WHO en, meer recent, de Gezondheidsraad berekende 'Tolerable Daily Intake' voor TCDD.The interspecies extrapolation of chemical toxicity is traditionally based on the daily administered dose of the chemical. However, in the case of compounds with strong bioaccumulating properties, such as 2,3,7,8-TetraChloroDibenzo-p-Dioxin (TCDD), chronic toxicity is expected to scale better with the amount of TCDD in the body than with the daily administered dose. In order to use the amount of TCDD in the body as the starting point for the extrapolation of TCDD toxicity quantification is needed of the accumulation of TCDD in the body. In order to incorporate the disposition mechanism into the safety evaluation of TCDD we developed a generic model for the interactions of ligands (dioxins, polyaromatic hydrocarbons) with the Ah-receptor in the cell. This cellular model contains the binding of the ligand to the Ah-receptor, the binding of the ligand-Ah-receptor complex to specific DNA binding domains (Xenobiotic Responsive Elements (XRE)), Ah-receptor dependent de novo P450 synthesis and the binding of the ligand to induced P450 proteins together with their metabolism. The Ah-receptor/P450 induction model was incorporated in a Physiologically Based PharmacoKinetic (PBPK) model of the rat. This rat PBPK model was calibrated and validated for TCDD. The PBPK model presented here will be scaled from the rat to man. The human PBPK model will be used to calculate a safe human exposure level to TCDD. This exposure level, which is presented in a separate report, will be compared with the Tolerable Daily Intake of TCDD as calculated with similar modeling techniques by WHO and, more recently, the Health Council of the Netherlands.RIV
Comparison between Convex and Alliant mini-super systems
In dit rapport wordt verslag gedaan van werkbezoeken aan de leveranciers van Convex en van Alliant computers. Gedurende deze werkbezoeken werd getracht zogenaamde mini-super systemen te vergelijken, voor wat betreft gebruikersvriendelijkheid en prestatie, i.v.m. mogelijke aanschaf daarvan bij het RIVM. Enkele programma's, die het transport van verontreinigingen in het grondwater of door de lucht beschrijven, werden gedraaid om een indruk te krijgen hoe snel bij het RIVM ontwikkelde programmatuur op de beoogde computers te implementeren is en hoe snel deze programmatuur draait. Daarnaast werd een testsuite, ontwikkeld door professor H.A. van der Vorst (TUD), gedraaid waarbij 10 partiele differentiaalvergelijkingen elk met 10 verschillende methoden opgelost werden.RIV