Delivery of biologicals:Sustained release of cell-specific proteins in fibrosis

Chronische ziekten worden doorgaans langdurig behandeld met medicatie die geassocieerd is met grote patiëntbelasting door bijwerkingen en toedieningsfrequentie. Fransien van Dijk’s onderzoek focuste daarom op de ontwikkeling van een patiëntvriendelijke formulering voor de behandeling van de chronische ziekte fibrose. Fibrose wordt getypeerd door overmatige afzetting van bindweefsel, dat uiteindelijk de functionele cellen vervangt. Dit bindweefsel wordt geproduceerd door myofibroblasten, gekenmerkt door opregulatie van de PDGFβ receptor (PDGFβR). Een veelbelovende strategie voor een nieuwe, effectieve therapie met minder bijwerkingen is de celspecifieke afgifte van geneesmiddelen in myofibroblasten via de PDGFβR, middels koppeling van een geneesmiddel aan een PDGFβR gestuurde geneesmiddeldrager. Het eerste doel van haar project was om alle ontwikkelde PDGFβR gestuurde eiwitconstructen te evalueren en meer inzicht te krijgen in het werkingsmechanisme van een potentieel antifibrotisch geneesmiddel (Fibroferon). Van Dijk’s onderzoek heeft aangetoond dat verschillende therapeutisch actieve eiwitten in de myofibroblast kunnen worden afgeleverd via de PDGFβR. Een andere uitdaging bij de uiteindelijke toepassing van therapeutische eiwitten is de toedieningsvorm. Intraveneuze injectie belast patiënten behoorlijk bij frequente toediening. Daarom heeft Van Dijk gewerkt aan polymere microsferen die langdurig en geleidelijk een therapeutisch eiwit afgeven. Het tweede doel van haar onderzoek was erop gericht een formulering met gereguleerde afgifte van PDGFβR gestuurde constructen te ontwikkelen. Binnen 1 dag na injectie van de ontwikkelde formulering werd een constante bloedwaarde van het geneesmiddel bereikt, die lang genoeg aanhield voor een antifibrotisch effect in het zieke orgaan. Hiermee komt de klinische toepassing van de gereguleerde afgifte van een celspecifiek, antifibrotisch geneesmiddel een stap dichterbij

Explaining the polarized macrophage pool during murine allergic lung inflammation

IntroductionDifferentially polarized macrophages, especially YM1+ and MHCII+ macrophages, play an important role in asthma development. The origin of these polarized macrophages has not been elucidated yet. We therefore aimed to investigate how proliferation, monocyte recruitment, and/or switching of polarization states contribute to this specific pool of polarized interstitial and alveolar macrophages during development of house dust mite (HDM)-induced allergic lung inflammation in mice.MethodsMale and female mice were first treated intranasally with PKH26 to label lung-resident macrophages and were then exposed to either HDM or phosphate-buffered saline (PBS) for two weeks. Different myeloid immune cell types were quantified in lung tissue and blood using flow cytometry.ResultsWe found that macrophage polarization only starts up in the second week of HDM exposures. Before this happened, unpolarized alveolar and interstitial macrophages transiently increased in HDM-exposed mice. This transient increase was mostly local proliferation of alveolar macrophages, while interstitial macrophages also contained unlabeled macrophages suggesting monocyte contribution. After two weeks of exposures, the number of interstitial and alveolar macrophages was similar between HDM and PBS-exposed mice, but the distribution of polarization states was remarkably different. HDM-exposed mice selectively developed YM1+ alveolar macrophages and MHCII-hi interstitial macrophages while nonpolarized macrophages were lost compared to PBS-exposed mice. DiscussionIn this HDM model we have shown that development of a polarized macrophage pool during allergic inflammation is first dependent on proliferation of nonpolarized tissue-resident macrophages with some help of infiltrating unlabeled cells, presumably circulating monocytes. These nonpolarized macrophages then acquire their polarized phenotype by upregulating YM1 on alveolar macrophages and MHCII on interstitial macrophages. This novel information will help us to better understand the role of macrophages in asthma and designing therapeutic strategies targeting macrophage functions.</p