Portuguese Familial Hypercholesterolemia Study (1999-2021): phenotype-genotype characterization

A Hipercolesterolemia Familiar (FH) é uma condição genética comum do metabolismo dos lípidos, que se encontra subdiagnosticada. Existem três genes primários associados à FH (LDLR, APOB e PCSK9) e 5 genes fenocópias (LDLRAP1, LIPA, ABCG5, ABCG8 e APOE), que conferem um fenótipo semelhante à FH. Neste trabalho pretende-se apresentar a relação fenótipo-genótipo dos indivíduos com critérios clínicos de FH referenciados ao Estudo Português de Hipercolesterolemia Familiar. Até ao fim de 2021 foram estudados molecularmente 1005 indivíduos com critérios clínicos de FH. Destes, foram confirmados geneticamente com FH (FH positivos), 417 casos-índex (408 heterozigotos e 9 homozigotos). Com os estudos familiares identificaram- se adicionalmente 581 heterozigotos e 2 homozigotos. De entre os FH positivos, os casos-índex com variantes de alelo nulo apresentam um fenótipo mais severo do que os casos-índex com variantes de alelo defeituoso. Cerca de 1% dos casos-índex foram diagnosticados com outras causas monogénicas. Dos FH negativos, 34% apresenta hiper-Lp(a), 18% tem uma hipercolesterolemia de causa poligénica e 1% possui uma variante patogénica em heterozigotia nos genes fenocópias da FH. As diferentes causas genéticas contribuem para uma variedade de fenótipos que requerem diferentes formas de gestão da doença, terapias específicas e têm implicações na estratificação do risco cardiovascular e no rastreio dos familiares, sendo por esta razão essencial que seja identificada a etiologia da hipercolesterolemia o mais precocemente possível para melhorar o prognóstico dos indivíduos com FH.Familial Hypercholesterolemia (FH) is a common genetic condition of lipid metabolism that is underdiagnosed. There are three primary genes associated with FH (LDLR, APOB and PCSK9) and 5 phenocopy genes (LDLRAP1, LIPA, ABCG5, ABCG8 and APOE), which confer a phenotype FH-like. In this work, we present the phenotype – genotype characterization of individuals with clinical criteria of FH referred to the Portuguese FH Study. Until the end of 2021, 1005 individuals with clinical diagnosis of FH were molecularly studied. Of these, 417 index cases (408 heterozygotes and 9 homozygotes) were genetically confirmed with FH (FH positive). Cascade screening also identified 581 heterozygotes and 2 homozygotes. Among the FH positives, the index cases with null allele variants show a more severe phenotype than the index cases with defective allele variants. About 1% of the index cases were diagnosed with other monogenic causes. Of the FH negatives, 34% have hyper-Lp(a), 18% have a polygenic hypercholesterolemia and 1% have a pathogenic variant in heterozygosity in a FH phenocopy genes. The different genetic causes contribute to a variety of phenotypes that require different forms of disease management, specific therapies and have implications for cardiovascular risk stratification and family screening. Therefore, it is essential that the etiology of hypercholesterolemia is identified as early as possible to improve the prognosis of individuals with FH.info:eu-repo/semantics/publishedVersio