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Portuguese Familial Hypercholesterolemia Study (1999-2021): phenotype-genotype characterization
A Hipercolesterolemia Familiar (FH) é uma condição genética comum
do metabolismo dos lípidos, que se encontra subdiagnosticada. Existem
três genes primários associados à FH (LDLR, APOB e PCSK9) e 5
genes fenocópias (LDLRAP1, LIPA, ABCG5, ABCG8 e APOE), que conferem
um fenótipo semelhante à FH. Neste trabalho pretende-se
apresentar a relação fenótipo-genótipo dos indivíduos com critérios
clínicos de FH referenciados ao Estudo Português de Hipercolesterolemia
Familiar. Até ao fim de 2021 foram estudados molecularmente
1005 indivíduos com critérios clínicos de FH. Destes, foram confirmados
geneticamente com FH (FH positivos), 417 casos-índex (408
heterozigotos e 9 homozigotos). Com os estudos familiares identificaram-
se adicionalmente 581 heterozigotos e 2 homozigotos. De entre
os FH positivos, os casos-índex com variantes de alelo nulo apresentam
um fenótipo mais severo do que os casos-índex com variantes de
alelo defeituoso. Cerca de 1% dos casos-índex foram diagnosticados
com outras causas monogénicas. Dos FH negativos, 34% apresenta
hiper-Lp(a), 18% tem uma hipercolesterolemia de causa poligénica e
1% possui uma variante patogénica em heterozigotia nos genes fenocópias
da FH. As diferentes causas genéticas contribuem para uma
variedade de fenótipos que requerem diferentes formas de gestão da
doença, terapias específicas e têm implicações na estratificação do
risco cardiovascular e no rastreio dos familiares, sendo por esta razão
essencial que seja identificada a etiologia da hipercolesterolemia o
mais precocemente possível para melhorar o prognóstico dos indivíduos
com FH.Familial Hypercholesterolemia (FH) is a common genetic condition
of lipid metabolism that is underdiagnosed. There are three primary
genes associated with FH (LDLR, APOB and PCSK9) and 5 phenocopy
genes (LDLRAP1, LIPA, ABCG5, ABCG8 and APOE), which confer a phenotype
FH-like. In this work, we present the phenotype – genotype
characterization of individuals with clinical criteria of FH referred
to the Portuguese FH Study. Until the end of 2021, 1005 individuals
with clinical diagnosis of FH were molecularly studied. Of these, 417
index cases (408 heterozygotes and 9 homozygotes) were genetically
confirmed with FH (FH positive). Cascade screening also identified 581 heterozygotes and 2 homozygotes. Among the FH positives,
the index cases with null allele variants show a more severe phenotype
than the index cases with defective allele variants. About 1% of
the index cases were diagnosed with other monogenic causes. Of the
FH negatives, 34% have hyper-Lp(a), 18% have a polygenic hypercholesterolemia
and 1% have a pathogenic variant in heterozygosity
in a FH phenocopy genes. The different genetic causes contribute to a
variety of phenotypes that require different forms of disease management,
specific therapies and have implications for cardiovascular
risk stratification and family screening. Therefore, it is essential that
the etiology of hypercholesterolemia is identified as early as possible
to improve the prognosis of individuals with FH.info:eu-repo/semantics/publishedVersio