Granulomatous skin lesions complicating Varicella infection in a patient with Rothmund-Thomson syndrome and immune deficiency: case report

Rothmund-Thomson syndrome (RTS)(OMIM 268400) is a rare autosomal recessive genodermatosis characterized by poikiloderma, small stature, skeletal and dental abnormalities, cataract and an increased risk of cancer. It is caused by mutations in RECQL4 at 8q24. Immune deficiency is not described as a classical feature of the disease. Here we report the appearance of granulomatous skin lesions complicating primary Varicella Zoster Virus infection in a toddler with Rothmund Thomson syndrome and immune deficiency. Although granulomatous disorders are sometimes seen after Herpes zoster, they are even more rare after Varicella primary infection. Granulomas have hitherto not been described in Rothmund-Thomson syndrome. With this report we aim to stress the importance of screening for immune deficiency in patients with Rothmund-Thomson syndrome

Spondyloenchondrodysplasia Due to Mutations in ACP5: A Comprehensive Survey

Purpose: Spondyloenchondrodysplasia is a rare immuno-osseous dysplasia caused by biallelic mutations in ACP5. We aimed to provide a survey of the skeletal, neurological and immune manifestations of this disease in a cohort of molecularly confirmed cases. Methods: We compiled clinical, genetic and serological data from a total of 26 patients from 18 pedigrees, all with biallelic ACP5 mutations. Results: We observed a variability in skeletal, neurological and immune phenotypes, which was sometimes marked even between affected siblings. In total, 22 of 26 patients manifested autoimmune disease, most frequently autoimmune thrombocytopenia and systemic lupus erythematosus. Four patients were considered to demonstrate no clinical autoimmune disease, although two were positive for autoantibodies. In the majority of patients tested we detected upregulated expression of interferon-stimulated genes (ISGs), in keeping with the autoimmune phenotype and the likely immune-regulatory function of the deficient protein tartrate resistant acid phosphatase (TRAP). Two mutation positive patients did not demonstrate an upregulation of ISGs, including one patient with significant autoimmune disease controlled by immunosuppressive therapy. Conclusions: Our data expand the known phenotype of SPENCD. We propose that the OMIM differentiation between spondyloenchondrodysplasia and spondyloenchondrodysplasia with immune dysregulation is no longer appropriate, since the molecular evidence that we provide suggests that these phenotypes represent a continuum of the same disorder. In addition, the absence of an interferon signature following immunomodulatory treatments in a patient with significant autoimmune disease may indicate a therapeutic response important for the immune manifestations of spondyloenchondrodysplasia

Novel approaches to balance Graft-versus-Leukemia and Graft-versus-Host immune effects of allogeneic hematopoietic stem cell grafts: studies in mice

In dit proefschrift onderzochten we twee nieuwe strategieën van post-transplant immunotherapie die in muismodellen een antileukemisch effect kunnen induceren zonder het ontwikkelen van Graft-versus-Host ziekte (GvHZ): CTLA-4-blokkade en recipient leukocyten infusie. In beide benaderingen ligt de gastheer aan de basis van het antileukemisch effect, en bijgevolg kan deze vorm van immunotherapie geen risico dragen voor de ontwikkeling van GvHZ. Het doel was om de specifieke aspecten van deze 2 nieuwe benaderingen te onderzoeken in een model van MHC-matched allogene beenmergtransplantatie. Wij kozen voor een MHC-matched model aangezien 50 tot 85% van alle allogene hematopoietische stamceltransplantaties in de kliniek HLA-matched zijn. Het uiteindelijke doel van dit werk was om een bijdrage te leveren aan de verdere ontwikkeling van deze strategieën in de kliniek.Fase II/III klinische studies hebben aangetoond dat CTLA-4-blokkade, alleen of als combinatie-therapie, een immuungemedieerde vernietiging van solide tumoren kan bevorderen. In dezelfde lijn had vroeger onderzoek in het gastlabo aangetoond dat behandeling met het blokkerende anti-CTLA-4 mAb na allogene beenmergtransplantatie een antileukemisch effect kon teweeg brengen zonder GvHZ, maar het was geassocieerd met de ontwikkeling van een systemisch auto-immuun lymfoproliferatief syndroom. Kort na deze publicatie verscheen de eerste klinische studie waaruit bleek dat anti-CTLA-4 mAb therapie remissie kan induceren bij herval van hematologische maligniteiten na allogene hematopoietische stamceltransplantatie. Het ontwikkelen van autoimmuniteit is de voornaamste complicatie van deze CTLA-4-blokkerende therapie zowel in de kliniek als in muismodellen, maar de onderliggende pathogenese is nog onduidelijk. Het doel van het eerste deel van dit proefschrift was om de oorsprong en de pathogenese van het autoimmuunsyndroom, dat gezien wordt na anti-CTLA-4 mAb therapie, te onderzoeken in MHC-matched beenmerg chimeren.Ten eerste vonden we dat zowel bestraling als een beenmerggreffe van allogene oorsprong noodzakelijke voorwaarden zijn voor de ontwikkeling van autoimmuniteit na anti-CTLA-4 mAb therapie. Ten tweede onderzochten we of de transplantatieprocedure en/of anti-CTLA-4 mAb therapie een effect had op het clonale deletie proces in de thymus. We toonden aan dat het autoreactieve T cel repertoire reeds aanwezig was vóór aanvang van de behandeling, en dat de klonale deletie effectief verliep na de inductie van gemengd chimerisme. Ten derde onderzochten we het effect van CTLA-4-blokkerende therapie op de regulatoire T (Treg) cellen aangezien de Treg cellen self-reactieve T cellen onderdrukken en afhankelijk zijn van CTLA-4 voor hun functie. Dit is tevens een kritische vraag is in het onderzoeksdomein van de anti-CTLA-4 mAb therapie. We toonden aan dat anti-CTLA-4 mAb behandeling aanleiding geeft tot een expansie - zonder voorafgaande tijdelijke vermindering - van Treg cellen. Bovendien konden we geen defect in functie van Treg cellen, afkomstig uit autoimmune dieren, aantonen inhun in vitro onderdrukkende functie ten opzichte van pathogene autoreactieve effector T cellen, maar vertoonden ze eerder een geactiveerd cytokine profiel in vivo. Tot slot veronderstelden we dat in het post-transplantatie T cel milieu, memory T (Tmemory) cellen fungeren als het direct doelwit van CTLA-4-blokkerende therapie, en we vonden dat na allogene beenmergtransplantatie het T cel compartiment voornamelijk is samengesteld uit de gastheer Tmemory cellen, die toenemen tijdens de ontwikkeling van auto-immuniteit.We vermoeden dat de gecombineerde invloed van de blokkade van het CTLA-4 signaal in Tmemory cellen, de nabijheid van actieve hematopoiese, en de aanwezigheid van alloreactiviteit verantwoordelijk zijn voor de expansie van Tmemory cellen en het verlagen van hun drempel tot activatie in het post-transplantatie milieu. De autoimmuniteit is uitsluitend gastheer-gemedieerd, aangezien het post-transplant perifere T cel compartiment hoofdzakelijk is samengesteld uit gastheer Tmemory cellen. Tot slot veroorzaakt CTLA-4 blokkade niet zozeer een defect in Treg cellen, maar leidt het tot hun activatie en expansie, als een compensatoir fenomeen om autoimmune T cellen te controleren.Deze onderzoeksgegevens dragen bij tot het begrijpen van de effecten en neveneffecten van CTLA-4-blokkerende therapie bij zowel transplantatie als niet-transplantatie patiënten en op deze manier kunnen ze helpen bij het verbeteren van de efficiëntie en veiligheid van dit soort therapie.Recipient leukocyten infusie is effectief gebleken bij het induceren van antileukemische effecten in een muismodel van MHC-mismatched beenmergtransplantatie en een eerste klinische trial is lopende. De basis voor het ontwikkelen van een dergelijke strategie ligt in de klinische observatie dat een Host-versus-Graft gemedieerde lymphohematopoietische T cel allorespons, aanwezig tijdens de rejectie van een donorgreffe, gepaard kan gaan met een anti-tumor respons. De proof of principle van RLI werd gegeven in MHC-mismatched beenmerg chimeren waar RLI aanleiding gaf tot een significant gastheer-gemedieerd antileukemisch effect, maar waar dit gepaard ging met een volledig verlies van donor chimerisme. Strategieën die dit soort van gastheer-gemedieerde Host-versus-Graft antileukemische reactie uitlokken, hebben enerzijds het theoretische voordeel van het vermijden van GvHZ, maar anderzijds, hebben ze het gevaar van een volledige rejectie van de donorgreffe. We onderzochten de effecten van RLI in een model van MHC-matched beenmergtransplantatie omdat vorige onderzoekers in het gastlabo vonden dat MHC-matched chimeren anders reageren op een uitdaging met RLI dan MHC-mismatched chimeren: terwijl MHC-mismatched chimeren de beenmerggreffe rejecteren na RLI, doen MHC-matched chimeren dit niet. Deze bevinding wijst er bovendien op dat het verweer van MHC-matched beenmerg chimeren tegen een uitdaging met niet-tolerante gastheer lymfocyten minder sterk is dan die tegen de donor lymfocyten na DLI. Hier hebben we geprobeerd om meer in detail na te gaan hoe adoptieve celtherapie met RLI na MHC-matched beenmergtransplantatie een lymfohematopietische T cel alloreactiviteit beïnvloedt, ofdat zij ook een antileukemisch effect met zich meebrengt en zo ja welke mechanismen hierbij betrokken zijn.We toonden aan dat in de MHC-matched setting, RLI een lymfohematopietische Host-versus-Graft reactie uitlokt. Enerzijds herkennen RLI-afgeleide CD4+ T cellen antigen presenterende cellen (APCs) van donor origine aanwezig in de chimeer en anderzijds ontmoeten zich innestellende donor T cellen extra gastheer APCs afkomstig uit het RLI inoculum. Deze lymphohematopoietic alloreactiviteit resulteert in een late en gedeeltelijke daling van de donor chimerisme, dat toch voldoende is om te resulteren in een significant antileukemisch effect. De studie van de betrokken mechanismen toonde dat CD8+ T cellen kritisch bijdragen aan het RLI-effect en suggereerde een belangrijke betrokkenheid van asialoGM+CD8+ T cellen als alloreactieve T cellen in het tot stand brengen van een lymphohematopoietische en antileukemische activiteit. Bovendien hadden we aanwijzingen dat tijdens de innestelling van allogene stamcellen, NK cellen een anti-tumor cytotoxische capaciteit verwerven, wat een mate van bescherming tegen leukemie verleent aan klassieke allogene beenmerg chimeren. Hoewel dit het bewijs levert dat lymphohematopoietische alloreactiviteit kan leiden tot een in vivo 'lymphokine geactiveerd killer' activiteit, moet nog worden vastgesteld of dit type NK reactiviteit bijdraagt tot een RLI-geïnduceerde antileukemisch effect. Daarnaast is er de interactie tussen NK cellen en CD8+ T cellen die een rol kan spelen in deze effecten. Dit is het onderwerp van lopende onderzoeken. Deze studies kunnen helpen bij het voorspellen van de effecten van RLI wanneer dit zou toegepast worden op patiënten die een HLA-matched allogene hematopoïetische stamceltransplantatie hebben ondergaan.nrpages: 168status: publishe

Mepolizumab in childhood onset steroid dependent eosinophilic granulomatosis with polyangiitis

status: publishe

Dry synovitis, a rare entity distinct from juvenile idiopathic arthritis

BackgroundDry synovitis (DS) is a rare entity as only a few cases have been reported to date. We describe the clinical features, radiological manifestations and course of DS in comparison with rheumatoid factor negative polyarticular juvenile idiopathic arthritis (RFneg-polyJIA).MethodsWe performed a multicenter retrospective collection of data of DS patients who presented with progressive joint limitations without palpable synovitis, absence of elevated acute phase reactants, negative ANA and RF, and imaging showing joint and/or osteochondral involvement. For comparative purposes, we included a cohort of RF neg-polyJIA patients.ResultsTwelve DS patients, 8F/4 M, with mean age at onset of 6.1 years, were included. Presenting signs comprised delayed motor development, functional limitations and/or progressive stiffness. Clinical examination showed symmetric polyarticular involvement with variable muscular atrophy. MRI showed mild, diffuse synovial involvement, without effusion. With time, signs of progressive osteochondral damage became evident, despite treatment. All patients were treated with low-dose corticosteroids and methotrexate. Anti-TNF agents were prescribed in five. The response was variable with limited joint mobility in 11/12, and need of joint replacement in 2. In comparison with a cohort of RFneg-polyJIA, DS patients presented higher number of joint involved (p = 0.0001) and contractures (p = 0.0001), less swelling (p = 0.0001) and prolonged diagnostic delay (p = 0.0001).ConclusionDS represents a unique juvenile-onset arthropathy, distinct from polyarticular JIA. Awareness among pediatricians is essential for early recognition and proper treatment. Further studies, including synovial pathology, immunology and genetics may contribute to a better understanding of this rare disorder of childhood

Multidisciplinair bouwen aan de toekomst

Doordat binnen de bouwsector de prestatie-eisen en hierdoor de complexiteit van projecten toeneemt, is het noodzakelijk dat actoren meer gaan samenwerken in multidisciplinaire bouwteams. Het OOF-project 2011/24, een project gefinancierd door het Onderwijsontwikkelingsfonds van de Associatie KU Leuven, bereidt studenten voor op deze evolutie door in het huidig curricula van bouwkundige opleidingen samenwerking in bouwteams te implementeren.status: publishe

Overlap between linear scleroderma, progressive facial hemiatrophy and immune-inflammatory encephalitis in a paediatric cohort

Linear scleroderma en coup the sabre (LSCS), progressive facial hemiatrophy (PFH) and autoimmune encephalitis are distinct clinical entities, although patients with overlapping features have been reported. We performed a multicenter retrospective review of a series of children with LSCS and/or PFH to explore the relation between these entities. The files of 16 children were reviewed, 11 presented with LSCS, 5 with PFH, with time overlapping cutaneous features were seen. Extracutaneous signs were found in both groups. ANA were present in more than 50 % of patients. Almost half of our patients presented with CNS manifestations comprising unilateral headache, migraine and epilepsy with or without abnormalities on MRI. Brain biopsy in one patient was consistent with Rasmussen encephalitis. In two other children, associated autoimmune manifestations were present.status: publishe

IFIH1 mutation causes systemic lupus erythematosus with selective IgA-deficiency

To identify the underlying genetic defect in a 16-year-old girl with severe early-onset and refractory systemic lupus erythematosus (SLE), IgA-deficiency and mild lower limb spasticity without neuroradiological manifestations.status: publishe