Mikrosatellitenanalyse von Chromosom 11p mit Sequenzierung des Kandidatengens WT1 bei Neuroendokrinen Pankreastumoren

Die molekularen Hintergründe bezüglich der Tumorgenese von Neuroendokrinen Pankreastumoren sind derzeit noch weitgehend ungeklärt. In mehreren Arbeiten wurde die Bedeutung einzelner Chromosomen untersucht. Frühere oberflächliche LOH-Untersuchungen von Chromosom 11p bei NPTs, ließen eine Bedeutung dieses Chromosoms in der Tumorgenese der Tumoren vermuten (Chung et al., 1998; Stumpf et al., 2000; Rigaud et al., 2001). Aus diesem Grunde wurde in der vorliegenden Arbeit eine Alleltypisierung von Chromosom 11p unter Einsatz von 12 unterschiedlichen Mikrosatellitenmarkern von 29 Patienten mit neuroendokrinen Pankreastumoren durchgeführt. Insgesamt zeigten 20 von 29 (69%) Tumoren mindestens ein LOH, wobei im Bereich des Markers D11S1985, der zentromer auf 11p liegt und bis 11q reicht, mit 43% die höchste LOH-Rate identifiziert wurde. In diesem Chromosomenabschnitt befindet sich der MEN1-Genlokus, dessen Bedeutung bei der Tumorgenese auch für sporadische NPTs inzwischen bestätigt wurde (Hessman et al., 2001). In der vorliegenden Studie wurden auf Chromosom 11p12-p11.2 und 11p15.1 Chromosomenabschnitte mit LOH-Raten von bis zu 43% identifiziert (D11S554, D11S921). In diesem chromosomalen Abschnitt sind mehrere bekannte Tumorsuppressorgene (KAI1, EXT2, Islet-brain1, E74-like Faktor5) lokalisiert, deren Einfluss auf die Tumorgenese in NPTs durchaus denkbar ist. Ebenfalls beträchtliche LOH-Raten von bis zu 30% wurden in der Region des WT1-Gens (11p13) gefunden. Allerdings scheint das WT1-Gen keine wesentliche Rolle in der Tumorgenese der NPTs zu spielen, da wir in den „Hotspot“-Regionen keine Mutationen identifizieren konnten. Tendenziell zeigte sich ein prognostischer Wert von LOH auf Chromosom 11p. Bei 59% (10/17) der Patienten, die im Verlauf rezidiv- und metastasenfrei waren und bei 82% der Patienten, die Rezidive erlitten oder an der Erkrankung verstarben, wurde LOH festgestellt (p = 0,32). Die vorliegende Studie liefert neue und bestätigende Hinweise darauf, dass einzelne Abschnitte von Chromosom 11p in die Tumorgenese der NPTs involviert sind. Es ist die Aufgabe in weiteren Studien die identifizierten Abschnitte mit den auf ihnen lokalisierten Kandidatengenen genetisch zu analysieren, um ihre Bedeutung für die Tumorgenese von NTPs klar zu definieren. Zudem gilt es in weiterführenden Studien mit größerem Patientengut zu evaluieren, ob LOH auf Chromosom 11p einen prognostischen Marker darstellt

Mikrosatellitenanalyse von Chromosom 11p mit Sequenzierung des Kandidatengens WT1 bei Neuroendokrinen Pankreastumoren

Die molekularen Hintergründe bezüglich der Tumorgenese von Neuroendokrinen Pankreastumoren sind derzeit noch weitgehend ungeklärt. In mehreren Arbeiten wurde die Bedeutung einzelner Chromosomen untersucht. Frühere oberflächliche LOH-Untersuchungen von Chromosom 11p bei NPTs, ließen eine Bedeutung dieses Chromosoms in der Tumorgenese der Tumoren vermuten (Chung et al., 1998; Stumpf et al., 2000; Rigaud et al., 2001). Aus diesem Grunde wurde in der vorliegenden Arbeit eine Alleltypisierung von Chromosom 11p unter Einsatz von 12 unterschiedlichen Mikrosatellitenmarkern von 29 Patienten mit neuroendokrinen Pankreastumoren durchgeführt. Insgesamt zeigten 20 von 29 (69%) Tumoren mindestens ein LOH, wobei im Bereich des Markers D11S1985, der zentromer auf 11p liegt und bis 11q reicht, mit 43% die höchste LOH-Rate identifiziert wurde. In diesem Chromosomenabschnitt befindet sich der MEN1-Genlokus, dessen Bedeutung bei der Tumorgenese auch für sporadische NPTs inzwischen bestätigt wurde (Hessman et al., 2001). In der vorliegenden Studie wurden auf Chromosom 11p12-p11.2 und 11p15.1 Chromosomenabschnitte mit LOH-Raten von bis zu 43% identifiziert (D11S554, D11S921). In diesem chromosomalen Abschnitt sind mehrere bekannte Tumorsuppressorgene (KAI1, EXT2, Islet-brain1, E74-like Faktor5) lokalisiert, deren Einfluss auf die Tumorgenese in NPTs durchaus denkbar ist. Ebenfalls beträchtliche LOH-Raten von bis zu 30% wurden in der Region des WT1-Gens (11p13) gefunden. Allerdings scheint das WT1-Gen keine wesentliche Rolle in der Tumorgenese der NPTs zu spielen, da wir in den „Hotspot“-Regionen keine Mutationen identifizieren konnten. Tendenziell zeigte sich ein prognostischer Wert von LOH auf Chromosom 11p. Bei 59% (10/17) der Patienten, die im Verlauf rezidiv- und metastasenfrei waren und bei 82% der Patienten, die Rezidive erlitten oder an der Erkrankung verstarben, wurde LOH festgestellt (p = 0,32). Die vorliegende Studie liefert neue und bestätigende Hinweise darauf, dass einzelne Abschnitte von Chromosom 11p in die Tumorgenese der NPTs involviert sind. Es ist die Aufgabe in weiteren Studien die identifizierten Abschnitte mit den auf ihnen lokalisierten Kandidatengenen genetisch zu analysieren, um ihre Bedeutung für die Tumorgenese von NTPs klar zu definieren. Zudem gilt es in weiterführenden Studien mit größerem Patientengut zu evaluieren, ob LOH auf Chromosom 11p einen prognostischen Marker darstellt