Nijmegen paediatric CDG rating scale: a novel tool to assess disease progression

Congenital disorders of glycosylation (CDG) are a group of clinically heterogeneous inborn errors of metabolism. At present, treatment is available for only one CDG, but potential treatments for the other CDG are on the horizon. It will be vitally important in clinical trials of such agents to have a clear understanding of both the natural history of CDG and the corresponding burden of disability suffered by patients. To date, no multicentre studies have attempted to document the natural history of CDG. This is in part due to the lack of a reliable assessment tool to score CDG’s diverse clinical spectrum. Based on our earlier experience evaluating disease progression in disorders of oxidative phosphorylation, we developed a practical and semi-quantitative rating scale for children with CDG. The Nijmegen Paediatric CDG Rating Scale (NPCRS) has been validated in 12 children, offering a tool to objectively monitor disease progression. We undertook a successful trial of the NPCRS with a collaboration of nine experienced physicians, using video records of physical and neurological examination of patients. The use of NPCRS can facilitate both longitudinal and natural history studies that will be essential for future interventions

The Compartmentalisation of Phosphorylated Free Oligosaccharides in Cells from a CDG Ig Patient Reveals a Novel ER-to-Cytosol Translocation Process

BACKGROUND: Biosynthesis of the dolichol linked oligosaccharide (DLO) required for protein N-glycosylation starts on the cytoplasmic face of the ER to give Man(5)GlcNAc(2)-PP-dolichol, which then flips into the ER for further glycosylation yielding mature DLO (Glc(3)Man(9)GlcNAc(2)-PP-dolichol). After transfer of Glc(3)Man(9)GlcNAc(2) onto protein, dolichol-PP is recycled to dolichol-P and reused for DLO biosynthesis. Because de novo dolichol synthesis is slow, dolichol recycling is rate limiting for protein glycosylation. Immature DLO intermediates may also be recycled by pyrophosphatase-mediated cleavage to yield dolichol-P and phosphorylated oligosaccharides (fOSGN2-P). Here, we examine fOSGN2-P generation in cells from patients with type I Congenital Disorders of Glycosylation (CDG I) in which defects in the dolichol cycle cause accumulation of immature DLO intermediates and protein hypoglycosylation. METHODS AND PRINCIPAL FINDINGS: In EBV-transformed lymphoblastoid cells from CDG I patients and normal subjects a correlation exists between the quantities of metabolically radiolabeled fOSGN2-P and truncated DLO intermediates only when these two classes of compounds possess 7 or less hexose residues. Larger fOSGN2-P were difficult to detect despite an abundance of more fully mannosylated and glucosylated DLO. When CDG Ig cells, which accumulate Man(7)GlcNAc(2)-PP-dolichol, are permeabilised so that vesicular transport and protein synthesis are abolished, the DLO pool required for Man(7)GlcNAc(2)-P generation could be depleted by adding exogenous glycosylation acceptor peptide. Under conditions where a glycotripeptide and neutral free oligosaccharides remain predominantly in the lumen of the ER, Man(7)GlcNAc(2)-P appears in the cytosol without detectable generation of ER luminal Man(7)GlcNAc(2)-P. CONCLUSIONS AND SIGNIFICANCE: The DLO pools required for N-glycosylation and fOSGN2-P generation are functionally linked and this substantiates the hypothesis that pyrophosphatase-mediated cleavage of DLO intermediates yields recyclable dolichol-P. The kinetics of cytosolic fOSGN2-P generation from a luminally-generated DLO intermediate demonstrate the presence of a previously undetected ER-to-cytosol translocation process for either fOSGN2-P or DLO

Présentation neurologique et neuroradiologique des cytopathies mitochondriales chez l'enfant

PARIS7-Villemin (751102101) / SudocPARIS-BIUM (751062103) / SudocSudocFranceF

Orientation diagnostique devant une hyperhomocystéinémie

L homocystéine est un acide aminé soufré produit uniquement par déméthylation de la méthionine, qui participe à de nombreuses réactions biochimiques essentielles. Son métabolisme implique deux voies : la voie de reméthylation de l homocystéine en méthionine, vitamine B12 dépendante, et la voie de transsulfuration conduisant à la synthèse de cystéine, vitamine B6 dépendante. Une troisième voie, celle des folates, est indispensable au transfert de groupements méthyl. L élévation anormale de l homocystéine plasmatique peut donc résulter de perturbations congénitales ou acquises survenant sur l une des trois voies métaboliques citées. Chez l enfant, les hyperhomocystéinémies sont le plus souvent secondaires à des erreurs innées du métabolisme des folates (déficit congénital d absorption des folates, déficit en MTHFR), des cobalamines (syndrome d Imerslund-Gräsbeck, déficit congénital en facteur intrinsèque, déficit en TCII, anomalies du métabolisme intracellulaire de la B12) ou encore liées à un déficit en cystathionine synthase. En raison des conséquences neurologiques, vasculaires, hématologiques et générales notamment sur la croissance de l enfant voire sur le pronostic vital, il est essentiel d en faire le diagnostic précocement afin de débuter une prise en charge adaptée. Le diagnostic repose, outre les arguments anamnestiques et cliniques, sur des perturbations biologiques spécifiques ; on distingue les hyperhomocystéinémies à méthioninémie élevée ou basse témoignant d un défaut de reméthylation, on recherchera une acidurie méthylmalonique en rapport avec un trouble du métabolisme de la vitamine B12, des taux de folates abaissés dans le sang, les globules rouges, le LCR, des carences centrales en donneurs méthyl par dosage de la méthionine et des méthyltétrahydrofolates dans le LCR. Selon la pathologie, le diagnostic pourra être confirmé par étude enzymatique sur culture de fibroblastes ou par étude génétique. La prise en charge repose sur quelques grands principes : 1) corriger les carences d apport en folates ou B12 2) forcer la voie enzymatique déficiente par l apport de fortes doses de co-facteur 3) renforcer la voie de synthèse parallèle de méthionine ou apporter de la méthionine dans les hypométhioninémies 4) renforcer la voie de catabolisme de l homocystéine. La réponse thérapeutique est variable selon la pathologie, évaluée grâce à une surveillance clinique et biologique rapprochée.PARIS6-Bibl.Pitié-Salpêtrie (751132101) / SudocPARIS-BIUM (751062103) / SudocSudocFranceF

Evaluation de la réponse au BH4 dans les déficits en phénylalanine hydroxylase

L'objectif de notre étude est d'étudie, de façon rétrospective, la réponse au BH4 chez les patients atteints d'un déficit en phénylalanine hydroxylase. Depuis 1989, 46 patients ont reçu une charge orale en BH4, en période néonatale, selon un protocole standardisé avec une dose unique de BH4 de 20 mg/kg. Tout phénotype confondu, 17 patients, soit 37 % de notre population, ont une décroissance du taux de phénylalanine supérieure à 30 % et sont considérés comme répondeurs. La réponse est dite partielle entre 30 et 50 % et France au-delà de 50 %. Parmi les 46 patients étudiés, 23 ont une phénylcétonurie classique, 7 ont une phénylcétonurie atypique et 16 une hyperphénylalaninémie modérée permanente. On observe une réponse franche et précoce (dans les 8 premières heures) chez un patient suivi pour une phénylcétonurie atypique et chez 3patients atteints de la forme modérée de la maladie. Un patient de chacun des groupes présente une réponse également franche mais tardive au-delà de la 8ème heure. Les autres patients répondeurs ont une décroissance partielle. Celle-ci survient de façon précoce, pour 2 patients phénylcétonuriques classiques et pour un patient atteint de forme modérée. La décroissance est partielle mais tardive pour 3 patients atteints de la forme classique, pour 2 patients avec la forme atypique et pour 2 patients atteints de la forme modérée de la maladie. Ces résultats montrent que la majorité des répondeurs sont des patients atteints d'une phénylcétonurie atypique ou modérée avec une activité résiduelle enzymatique activée en présence du BH4. Actuellement il paraît indispensable de tester tous les patients, dépistés avec une hyperphénylalaninémie, par une charge orale en BH4, en période néonatale, selon un protocole standardisé. Ceci peut permettre de déterminer la population cible pouvant bénéficier d'un éventuel traitement au long cours par BH4, comme deux patients de notre étude atteints de phénylcétonurie atypiquePARIS7-Xavier Bichat (751182101) / SudocPARIS-BIUM (751062103) / SudocSudocFranceF

Evaluation des méthodes diagnostiques dans les formes tardives des cytopathies mitochondriales (à propos de 44 observations)

TOULOUSE3-BU Santé-Centrale (315552105) / SudocTOULOUSE3-BU Santé-Allées (315552109) / SudocPARIS-BIUM (751062103) / SudocSudocFranceF

Etude comparative des marqueurs biologiques des décompensations métaboliques chez les enfants atteints d'acidémie propionique ou méthylmalonique

ANGERS-BU Médecine-Pharmacie (490072105) / SudocPARIS-BIUM (751062103) / SudocSudocFranceF

Should metabolic diseases be systematically screened in nonsyndromic autism spectrum disorders?

BackgroundIn the investigation of autism spectrum disorders (ASD), a genetic cause is found in approximately 10-20%. Among these cases, the prevalence of the rare inherited metabolic disorders (IMD) is unknown and poorly evaluated. An IMD responsible for ASD is usually identified by the associated clinical phenotype such as dysmorphic features, ataxia, microcephaly, epilepsy, and severe intellectual disability (ID). In rare cases, however, ASD may be considered as nonsyndromic at the onset of a related IMD.ObjectivesTo evaluate the utility of routine metabolic investigations in nonsyndromic ASD.Patients and methodsWe retrospectively analyzed the results of a metabolic workup (urinary mucopolysaccharides, urinary purines and pyrimidines, urinary creatine and guanidinoacetate, urinary organic acids, plasma and urinary amino acids) routinely performed in 274 nonsyndromic ASD children.ResultsThe metabolic parameters were in the normal range for all but 2 patients: one with unspecific creatine urinary excretion and the other with persistent 3-methylglutaconic aciduria.ConclusionsThese data provide the largest ever reported cohort of ASD patients for whom a systematic metabolic workup has been performed; they suggest that such a routine metabolic screening does not contribute to the causative diagnosis of nonsyndromic ASD. They also emphasize that the prevalence of screened IMD in nonsyndromic ASD is probably not higher than in the general population (<0.5%). A careful clinical evaluation is probably more reasonable and of better medical practice than a costly systematic workup

Neuropsychiatric disturbances in presumed late onset cobalamin C disease.

BACKGROUND: Combined methylmalonic aciduria and homocystinuria cobalamin C type (cobalamin C disease) is an inborn metabolic disorder consisting of an impaired intracellular synthesis of the 2 active forms of vitamin B12 (cobalamin), namely, adenosylcobalamin and methylcobalamin, that results in increased levels of methylmalonic acid and homocysteine in the blood and urine. Most patients present in the first year of life with systemic, hematological, and neurological abnormalities. Late-onset forms are rare and had not been comprehensively characterized. They could be easily misdiagnosed. OBJECTIVE: To describe clinical and biochemical features of the disease in 2 siblings affected with presumed late-onset cobalamin C disease. DESIGN: Case report and review of the literature. SETTING: Neurological intensive care unit of a university hospital. OBSERVATION: We describe 2 patients with neurological deterioration due to presumed cobalamin C disease. A 16-year-old girl was initially seen with psychosis and severe progressive neuropathy requiring mechanical ventilatory support and her 24-year-old sister had a 2-year disease course of subacute combined degeneration of the spinal cord. A metabolic workup displayed increased methylmalonic acid levels, severe hyperhomocysteinemia, and low plasma methionine levels. The diagnosis was then confirmed by demonstration of impaired synthesis of adenosylcobalamin and methylcobalamin in cultured skin fibroblasts and Epstein-Barr virus-infected lymphocytes. Under specific treatment the younger sister's condition dramatically improved. CONCLUSIONS: Although complementation studies have not been conducted, it is most likely these patients had cobalamin C disease. This study emphasizes the possibility of late-onset disease with purely neurological manifestations. Left untreated, this treatable condition can lead to death or irreversible damage to the nervous system. Screening for intracellular vitamin B12 dysmetabolism should, therefore, be considered in the investigation of adults with unexplained neurological disease, particularly when they are initially seen with a clinical picture suggestive of vitamin B12 deficiency