P570 : Exploration moléculaire des gènes CYP24A1, SLC34A1 et SLC34A3 dans une cohorte de patients avechypersensibilité à la vitamine D

International audienceIntroduction : L’hypersensibilité à la vitamine D correspond sur le plan biologique à l’association d’une hypercalcémie transitoireavec PTH basse (adaptée), d’une hypercalciurie et d’une 1,25-(OH)2D (calcitriol) augmentée (inappropriée).En dehors des formes néonatales transitoires, des formes génétiques récessives autosomiques (MIM143880, 616963) ont étédécrites, associées à des mutation perte de fonction de CYP24A1 (20q13.2, MIM126065), le gène codant l’enzyme vitamine D24-hydroxylase responsable du catabolisme de la vitamine D. Le déficit enzymatique est responsable d’une accumulation devitamine D active, d’où une dérégulation de l’absorption intestinale de calcium avec tendance à l’hypercalcémie/hypercalciuriechronique. En cas de prise de vitamine D ou d’exposition solaire (favorisant la synthèse cutanée de vitamine D), unedécompensation est possible sous la forme de complications aigües de l’hypercalcémie (désydratation, difficultés alimentaires,troubles du rythme et de la conduction) ou chroniques de l’hypercalciurie (lithiase rénale, néphrocalcinose, insuffisance rénalechronique).Plus récemment, un autre mécanisme physiopathologique a été identifié chez des patients présentant un phénotype similaireassocié à des anomalies du phosphate (hypophosphatémie et hyperphosphaturie modérées transitoires). Il s’agit de mutationsperte de fonction dans les gènes SLC34A1 (5q35.3, MIM182309) et SLC34A3 (9q34.3, MIM609826) codant les cotransporteurs sodium-phosphate NPT2a/NaPiIIa et NPT2c/NaPiIIc. Ces mutations ont précédemment été associées aurachitisme hypophosphatémique avec hypercalciurie (MIM612286, 241530).Elles sont responsables d’une fuite urinaire de phosphate, d’où une diminution de la sécrétion de FGF23, hormonehyperphosphaturiante inhibant la synthèse de calcitriol, et une dérégulation de la production de calcitriol.Matériel et méthode : Nous rapportons l’étude des régions codantes et des jonctions introns-exons par séquençage haut-débit(Ion Personal Genome Machine, Thermofisher Scientific, Waltham, Massachusetts, États-Unis) des gènes CYP24A1, SLC34A1et SLC34A3 dans une cohorte de 90 patients porteurs d’un phénotype d’hypersensibilité à la vitamine D.Résultats : Nous identifions 22 (24.4%) patients avec mutation biallélique de CYP24A1, 2 (2.2%) patients avec mutationbiallélique de SLC34A1 et 3 (3.3%) patients avec mutation biallélique de SLC34A3. Le phénotype biologique est identique àl’exception de phosphatémies fréquemment rapportées à la limite inférieure de la normale.Conclusion : Nous confirmons l’implication des gènes codant les transporteurs de phosphates NPT2a/NaPiIIa et NPT2c/NaPiIIcdans le phénotype d’hypersensibilité à la vitamine D, en moidre proportion que les mutation de CYP24A1. S’agissantessentiellement de mutations faux-sens, une étude attentive du phénotype, et en particulier du bilan phosphocalcique sanguinet urinaire, est nécessaire pour l’interprétation des variants