Metabolomics analyses to better understand complex phenotypes

In dieser Doktorarbeit werden drei Metabolomics-Studien der KORA Kohorte behandelt. Das Ziel dieser Doktorarbeit war, ein besseres Verständnis der Rolle des Metabolismus von komplexen Phänotypen anhand von Unterschieden im Blutbild, des Geschlechts und anhand von Veränderungen des Metabolitenprofils bei multifaktoriellen Krankheiten wie Typ 2 Diabetes mellitus zu erhalten. Um Artefakte auszuschließen wurden strikte Qualitätskontrollen aller gemessenen Metaboliten durchgeführt. Durch die Analyse von Blutplasma und -serum von 377 Personen konnten wir zeigen, dass die Konzentrationen der Metaboliten in Blutplasma und -serum stark korrelieren und darüber hinaus eine hohe Reproduktionsrate zeigen, bei der Blutplasma besser abschneidet. Im Gegensatz dazu zeigt das Blutserum höhere Metabolitenkonzentrationen und könnte deswegen besser für den Nachweis von Konzentrationsunterschieden geeignet sein. Ein weiteres Ergebnis dieser Doktorarbeit war der Nachweis von signifikanten geschlechtsspezifischen Unterschieden der Konzentrationen von 102 der ausgewerteten 131 Metaboliten. Dabei wurden die Daten von mehr als 3300 Personen der KORA Kohorte verwendet und die Analysen einer konservativen Bonferroni-Korrektur unterzogen. Darüber hinaus identifizierten wir potentielle Biomarker für Prä-Diabetes durch die Analyse von 140 Metaboliten in nüchtern abgegebenen Blutseren von 4297 Personen der KORA Kohorte. Wir konnten zeigen, dass Personen mit gestörter Glukosetoleranz (IGT) signifikant unterschiedliche Konzentrationen von drei Metaboliten (Glycin, lysoPhosphatidylcholine (LPC) 18:2 und acetylcarnitine) im Vergleich zu gesunden Personen aufweisen. Darüber hinaus konnten wir nachweisen, dass geringere Konzentrationen der Metaboliten Glycin und LPC bei Probanden mit Typ 2 Diabetes oder IGT vorhanden sind. Die in dieser Studie identifizierten Metaboliten sind biologisch unabhängig von zuvor entdeckten Diabetes Risikofaktoren. Durch weitere Analysen und die Einbeziehung systembiologischer Ansätze entdeckten wir sieben Diabetesrisiko Susseptibilitätsgene, welche durch Expressionsdaten bestätigt wurden. Metabolomics welches auf der Analyse von Stoffwechselzwischen- und Endprodukten basiert, ist eine wertvolle Methode besonders in der biomedizinischen Forschung, um Krankheitsmechanismen aufzuklären. Nachdem angemessene Qualitätskontrollen etabliert und der Einfluss von komplexen Störfaktoren (z.B. das Geschlecht) aufgeklärt wurden, konnte der Zusammenhang zwischen Krankheit und Metabolismus weiter an Klarheit gewinnen. Die Entdeckungen in unserer T2D Studie zeigen, dass die Analyse von Konzentrationsprofilen helfen kann neue Krankheitsrisikomarker genauso wie neue Wirkungspfade zu identifizieren, die möglicherweise das Ziel zur Heilung einer Krankheit sein könnten

Metabolomics analyses to better understand complex phenotypes

In dieser Doktorarbeit werden drei Metabolomics-Studien der KORA Kohorte behandelt. Das Ziel dieser Doktorarbeit war, ein besseres Verständnis der Rolle des Metabolismus von komplexen Phänotypen anhand von Unterschieden im Blutbild, des Geschlechts und anhand von Veränderungen des Metabolitenprofils bei multifaktoriellen Krankheiten wie Typ 2 Diabetes mellitus zu erhalten. Um Artefakte auszuschließen wurden strikte Qualitätskontrollen aller gemessenen Metaboliten durchgeführt. Durch die Analyse von Blutplasma und -serum von 377 Personen konnten wir zeigen, dass die Konzentrationen der Metaboliten in Blutplasma und -serum stark korrelieren und darüber hinaus eine hohe Reproduktionsrate zeigen, bei der Blutplasma besser abschneidet. Im Gegensatz dazu zeigt das Blutserum höhere Metabolitenkonzentrationen und könnte deswegen besser für den Nachweis von Konzentrationsunterschieden geeignet sein. Ein weiteres Ergebnis dieser Doktorarbeit war der Nachweis von signifikanten geschlechtsspezifischen Unterschieden der Konzentrationen von 102 der ausgewerteten 131 Metaboliten. Dabei wurden die Daten von mehr als 3300 Personen der KORA Kohorte verwendet und die Analysen einer konservativen Bonferroni-Korrektur unterzogen. Darüber hinaus identifizierten wir potentielle Biomarker für Prä-Diabetes durch die Analyse von 140 Metaboliten in nüchtern abgegebenen Blutseren von 4297 Personen der KORA Kohorte. Wir konnten zeigen, dass Personen mit gestörter Glukosetoleranz (IGT) signifikant unterschiedliche Konzentrationen von drei Metaboliten (Glycin, lysoPhosphatidylcholine (LPC) 18:2 und acetylcarnitine) im Vergleich zu gesunden Personen aufweisen. Darüber hinaus konnten wir nachweisen, dass geringere Konzentrationen der Metaboliten Glycin und LPC bei Probanden mit Typ 2 Diabetes oder IGT vorhanden sind. Die in dieser Studie identifizierten Metaboliten sind biologisch unabhängig von zuvor entdeckten Diabetes Risikofaktoren. Durch weitere Analysen und die Einbeziehung systembiologischer Ansätze entdeckten wir sieben Diabetesrisiko Susseptibilitätsgene, welche durch Expressionsdaten bestätigt wurden. Metabolomics welches auf der Analyse von Stoffwechselzwischen- und Endprodukten basiert, ist eine wertvolle Methode besonders in der biomedizinischen Forschung, um Krankheitsmechanismen aufzuklären. Nachdem angemessene Qualitätskontrollen etabliert und der Einfluss von komplexen Störfaktoren (z.B. das Geschlecht) aufgeklärt wurden, konnte der Zusammenhang zwischen Krankheit und Metabolismus weiter an Klarheit gewinnen. Die Entdeckungen in unserer T2D Studie zeigen, dass die Analyse von Konzentrationsprofilen helfen kann neue Krankheitsrisikomarker genauso wie neue Wirkungspfade zu identifizieren, die möglicherweise das Ziel zur Heilung einer Krankheit sein könnten

CHSMiner: a GUI tool to identify chromosomal homologous segments

<p>Abstract</p> <p>Background</p> <p>The identification of chromosomal homologous segments (CHS) within and between genomes is essential for comparative genomics. Various processes including insertion/deletion and inversion could cause the degeneration of CHSs.</p> <p>Results</p> <p>Here we present a Java software CHSMiner that detects CHSs based on shared gene content alone. It implements fast greedy search algorithm and rigorous statistical validation, and its friendly graphical interface allows interactive visualization of the results. We tested the software on both simulated and biological realistic data and compared its performance with similar existing software and data source.</p> <p>Conclusion</p> <p>CHSMiner is characterized by its integrated workflow, fast speed and convenient usage. It will be useful for both experimentalists and bioinformaticians interested in the structure and evolution of genomes.</p

Interplay between multiple charge-density waves and the relationship with superconductivity in Pdx_xHoTe3_{3}

HoTe$_{3}$, a member of the rare-earth tritelluride ($R$Te$_{3}$) family, and its Pd-intercalated compounds, Pd$_x$HoTe$_{3}$, where superconductivity (SC) sets in as the charge-density wave (CDW) transition is suppressed by the intercalation of a small amount of Pd, are investigated using angle-resolved photoemission spectroscopy (ARPES) and electrical resistivity. Two incommensurate CDWs with perpendicular nesting vectors are observed in HoTe$_{3}$ at low temperatures. With a slight Pd intercalation ($x$ = 0.01), the large CDW gap decreases and the small one increases. The momentum dependence of the gaps along the inner Fermi surface (FS) evolves from orthorhombicity to near tetragonality, manifesting the competition between two CDW orders. At $x$ = 0.02, both CDW gaps decreases with the emergence of SC. Further increasing the content of Pd for $x$ = 0.04 will completely suppress the CDW instabilities and give rise to the maximal SC order. The evolution of the electronic structures and electron-phonon couplings (EPCs) of the multiple CDWs upon Pd intercalation are carefully scrutinized. We discuss the interplay between multiple CDW orders, and the competition between CDW and SC in detail.Comment: 6 pages, 5 figure

Fangjifuling Ameliorates Lipopolysaccharide-Induced Renal Injury via Inhibition of Inflammatory and Apoptotic Response in Mice

Background/Aims: Acute kidney injury (AKI) is a frequent and serious complication of sepsis; however, there is no effective treatment for it. FangJiFuling (FF) decoction is widely used to treat acute glomerulonephritis and nephritic syndrome in the clinical setting. Methods: On the basis of its anti-inflammatory properties, the renoprotective effect of FF on a mouse model of lipopolysaccharide (LPS)-induced AKI was investigated. Major compounds were identified in FF with high-performance liquid chromatography. A bioinformatics analysis tool was used to predict target genes. Quantitative real-time PCR and western blot analyses were performed to validate the targets. Furthermore, the expression of a target gene was silenced by small interfering RNA-mediated knockdown in vitro. Results: Bioinformatics analysis indicated that inflammation, apoptosis, and cell junction were closely related to the renoprotective effects of FF. Validation was confirmed by an in vivo test. A reduction of inflammatory cell infiltration and inflammatory cytokine mRNA expression (iNOS, NF-κB, MCP-1, and TNF-α) following the administration of FF (50 mg/kg) was observed in LPS-treated renal tissue. In addition, FF treatment suppressed mitochondrial-mediated apoptosis by regulating the Bax/Bcl-2 ratio in LPS-induced renal injury. Silencing Cx43, a cell-to-cell junction protein, was found to enhance the protective effect of FF against LPS-induced renal injury. Conclusion: Our study suggests that FF exhibits a renoprotective effect against LPS-induced inflammatory and apoptotic responses. In addition, Cx43 might be involved in these processes. These findings indicate the potential role of FF as a natural renoprotective product

Tree of Life Based on Genome Context Networks

Efforts in phylogenomics have greatly improved our understanding of the backbone tree of life. However, due to the systematic error in sequence data, a sequence-based phylogenomic approach leads to well-resolved but statistically significant incongruence. Thus, independent test of current phylogenetic knowledge is required. Here, we have devised a distance-based strategy to reconstruct a highly resolved backbone tree of life, on the basis of the genome context networks of 195 fully sequenced representative species. Along with strongly supporting the monophylies of three superkingdoms and most taxonomic sub-divisions, the derived tree also suggests some intriguing results, such as high G+C gram positive origin of Bacteria, classification of Symbiobacterium thermophilum and Alcanivorax borkumensis in Firmicutes. Furthermore, simulation analyses indicate that addition of more gene relationships with high accuracy can greatly improve the resolution of the phylogenetic tree. Our results demonstrate the feasibility of the reconstruction of highly resolved phylogenetic tree with extensible gene networks across all three domains of life. This strategy also implies that the relationships between the genes (gene network) can define what kind of species it is

Discovery of Sexual Dimorphisms in Metabolic and Genetic Biomarkers

Metabolomic profiling and the integration of whole-genome genetic association data has proven to be a powerful tool to comprehensively explore gene regulatory networks and to investigate the effects of genetic variation at the molecular level. Serum metabolite concentrations allow a direct readout of biological processes, and association of specific metabolomic signatures with complex diseases such as Alzheimer's disease and cardiovascular and metabolic disorders has been shown. There are well-known correlations between sex and the incidence, prevalence, age of onset, symptoms, and severity of a disease, as well as the reaction to drugs. However, most of the studies published so far did not consider the role of sexual dimorphism and did not analyse their data stratified by gender. This study investigated sex-specific differences of serum metabolite concentrations and their underlying genetic determination. For discovery and replication we used more than 3,300 independent individuals from KORA F3 and F4 with metabolite measurements of 131 metabolites, including amino acids, phosphatidylcholines, sphingomyelins, acylcarnitines, and C6-sugars. A linear regression approach revealed significant concentration differences between males and females for 102 out of 131 metabolites (p-values<3.8 x 10(-4); Bonferroni-corrected threshold). Sex-specific genome-wide association studies (GWAS) showed genome-wide significant differences in beta-estimates for SNPs in the CPS1 locus (carbamoyl-phosphate synthase 1, significance level: p<3.8 x 10(-10); Bonferroni-corrected threshold) for glycine. We showed that the metabolite profiles of males and females are significantly different and, furthermore, that specific genetic variants in metabolism-related genes depict sexual dimorphism. Our study provides new important insights into sex-specific differences of cell regulatory processes and underscores that studies should consider sex-specific effects in design and interpretation

A sustainable biochar catalyst synergized with copper heteroatoms and CO2 for singlet oxygenation and electron transfer routes

We have developed a wood waste-derived biochar as a sustainable graphitic carbon catalyst for environmental remediation through catalytic pyrolysis under the synergistic effects between Cu heteroatoms and CO2, which for the first time are found to significantly enhance the oxygen functionalities, defective sites, and highly ordered sp2-hybridized carbon matrix. The copper-doped graphitic biochars (Cu-GBCs) were further characterized by XRD, FTIR, Raman, XPS, etc., revealing that the modified specific surface area, pore structure, graphitization, and active sites (i.e., defective sites and ketonic group) on the Cu-GBCs corresponded to the synergistic Cu species loading and Cu-induced carbon-matrix reformation in CO2 environment during pyrolysis. The catalytic ability of Cu-GBCs was evaluated using the ubiquitous peroxydisulfate (PDS) activation system for the removal of various organic contaminants (i.e., rhodamine B, phenol, bisphenol A, and 4-chlorophenol), and gave the highest degradation rate of 0.0312 min-1 in comparison with those of pristine GBCs and N2-pyrolyzed Cu-GBCs ranging from 0.0056 to 0.0094 min-1. The synergistic effects were attributed to the encapsulated Cu heteroatoms, evolved ketonic groups, and abundant unconfined π electrons within the carbon lattice. According to scavenger experiments, ESR analysis, and two-chamber experiments, selective and sustainable non-radical pathways (i.e., singlet oxygenation and electron transfer) mediated by the Cu-induced metastable surface complex were achieved in the Cu-GBC/PDS system. This study offers the first insights into the efficacy, sustainability, and mechanistic roles of Cu-GBCs as an emerging carbon-based catalyst for green environmental remediation