Current regulatory requirements for non-clinical evaluation of prophylactic vaccines

Vaccines are subject to specific regulatory requirements for the evaluation of their quality, safety, and efficacy. In 2005, the World Health Organisation (WHO), as the main international organisation coordinating measures to combat infectious disease outbreaks, began developing documents on the evaluation of vaccine quality, safety, and efficacy. The world’s leading regulatory authorities (FDA, EMA, etc.) have also issued recommendations for conducting non-clinical studies of vaccines.The aim of this study was a critical review of the regulatory requirements established by foreign national and international regulatory authorities for non-clinical evaluation of the safety and efficacy of vaccines.According to the study results, since the 2000s, the WHO and the world’s leading regulatory authorities have produced more than 40 regulatory documents describing certain aspects of non-clinical studies of the safety and efficacy of vaccines. These documents can be divided into two groups: the first group addresses non-clinical studies of vaccines in general, and the second one dwells upon the evaluation of the quality, safety, and efficacy of specific types of vaccines. For the Russian guidelines on non-clinical evaluation of the quality, safety, and efficacy of immunobiologicals, the latest revision dates back to 2013 and does not provide any information on new medicinal products. Currently, work is underway to prepare the regulatory framework for medicines, including vaccines, in the Member States of the Eurasian Economic Union (EAEU). This review of regulatory documents on non-clinical safety and efficacy studies of vaccines may be useful in drafting harmonised guidelines for the relevant groups of vaccines in the EAEU. It may also be of use to developers, manufacturers, and researchers involved in the creation and non-clinical study of vaccines

Challenges in development and authorisation of gene therapy products

There are a lot of diseases known today, which are caused by genetic abnormalities. Advances in genetics and biotechnology brought about gene editing technologies that can produce almost any gene, which ultimately led to the emergence of a new class of medicines - gene therapy products (GTPs). The aim of the study was to analyse international experience in development and authorisation of GTPs. The review highlights the challenges in GTP development, related to the search for an optimal approach to therapeutic gene delivery to the target cells. Viral vectors were shown to be a promising gene delivery system, with adenovirus (AV) and adeno-associated virus (AAV) based products demonstrating the highest efficacy and safety. The paper reviews current approaches to gene editing that allow modification of AVs and AAVs to improve GTP efficacy and safety. These modifications are carried out with the aim of, e.g., including a large therapeutic gene into a viral vector, decreasing viral protein expression levels, and decreasing viral vector immunogenicity. The review summarises GTP authorisation procedures in the USA and the European Union, including data on FDA and EMA subcommittees and departments entrusted with advisory functions. The paper mentions that there is one Russian-produced GTP authorised in the Russian Federation, and some other GTPs are in the pipeline. Therefore, the Russian regulatory framework and the Eurasian regulations and recommendations should be updated in order to accommodate for GTP development and authorisation

Современные нормативные требования к проведению клинических исследований вакцин против вирусных инфекций

Scientific relevance. In recent years, the development of various vaccines based on novel platforms has underscored the significance of updating regulatory requirements for vaccines. Consequently, clinical trials of viral vaccines need harmonised approaches within national guidelines and the Eurasian Economic Union (EAEU) regulatory framework.Aim. This study aimed to analyse national and international requirements for clinical trials of the efficacy and safety of preventive viral vaccines.Discussion. This article presents an analysis of the guidelines issued by the WHO and leading regulatory authorities on different aspects of clinical trials of viral vaccines. These guidelines place particular emphasis on the immunogenicity of vaccines. The lack of well-established immune correlates of protection for most infections presents a significant problem for assessing the effectiveness of vaccines. Immunobridging studies may be conducted to expand vaccine indications to different populations (such as a new age group). The size of the prelicensure safety database should include data on at least 3,000 vaccinated study participants. For some vaccines, safety studies must assess the risk of disease onset or enhancement due to vaccination.Conclusions. The clinical trial requirements for viral vaccines have been substantially aligned by the WHO and major international regulatory authorities, thereby facilitating the development of harmonised national or EAEU guidelines.Актуальность. С учетом разработки в последнее время множества вакцин на основе новых технологических платформ особо большое значение приобретает обновление нормативных требований к вакцинным препаратам. Актуальной представляется разработка гармонизированных подходов в рамках национальных руководств и нормативных документов Евразийского экономического союза (ЕАЭС), регламентирующих проведение клинических исследований вирусных вакцин.Цель. Анализ нормативных национальных и международных требований, регламентирующих проведение клинических исследований эффективности и безопасности вакцин для профилактики вирусных инфекционных заболеваний.Обсуждение. Проведен анализ разработанных Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) и ведущими регуляторными органами руководств, касающихся различных аспектов проведения клинических исследований вирусных вакцин. В руководствах особое внимание уделено вопросам иммуногенности вакцин. Существенной проблемой для оценки эффективности вакцин является отсутствие обоснованных иммунных коррелятов защиты для большинства инфекций. Допускается проведение связующих исследований иммуногенности с целью расширения показаний на другие популяции вакцинируемых (например, по возрасту). Для регистрационной оценки безопасности минимальный объем выборки должен включать не менее 3000 вакцинированных. При проведении исследований безопасности для некоторых вакцин необходимо оценивать риск усиления инфекционного заболевания, связанного с введением вакцины, и развития вакциноиндуцированных заболеваний.Заключение. Требования ВОЗ и ведущих мировых регуляторных органов к проведению клинических исследований вирусных вакцин в целом являются сходными и могут рассматриваться как взаимодополняющие при разработке новых, гармонизированных в соответствии с международными подходами национальных руководств или руководств ЕАЭС по клиническим исследованиям

Аспекты клинических исследований препаратов для лечения гемофилии

Hemophilia is an orphan disease associated with deficiency or complete lack of certain blood coagulation factors due to mutation of genes encoding their synthesis. Patients with hemophilia need continuous replacement therapy with coagulation factor products which are produced by recombinant DNA technology or derived from donated blood plasma. The development of new products or improvement of the production process of already authorised medicinal products involve clinical trials that have to include both previously treated and untreated patients of different age groups. The aim of the paper was to perform an analytical review of general hemophilia issues and major requirements for clinical trials of coagulation factor IX products based on the updated documents of the European Medicines Agency. The paper summarises the basic principles of conducting clinical trials of coagulation factor IX products that are submitted for marketing authorisation as “new” products, based on recommendations of Russian and international regulatory documents, including the updated guideline of the European Medicines Agency. It sums up product safety issues associated with undesirable immunogenicity resulting in formation of inhibitors that provoke allergic reactions or reduce the effectiveness of therapy. The harmonisation of the requirements for clinical trials during preparation and updating of documents by Russian manufacturers should be based on the analysis of the experience with hemophilia products and latest scientific achievements in the disease treatment. In that case it will facilitate the introduction of innovative efficacious hemophilia products into clinical practice.Гемофилия – орфанное заболевание, обусловленное недостаточностью или полным отсутствием соответствующих факторов свертывания крови за счет мутации генов, кодирующих их синтез. Пациентам с гемофилией требуется проведение постоянной заместительной терапии препаратами факторов свертывания крови, полученными с использованием технологии рекомбинантных ДНК или из плазмы крови доноров. При разработке новых препаратов и усовершенствовании технологии производства ранее утвержденных лекарственных препаратов проводятся клинические исследования, требующие включения как ранее леченных, так и ранее нелеченных пациентов различных возрастных групп. Цель работы – аналитический обзор основных требований к проведению клинических исследований лекарственных препаратов фактора свертывания крови IX на основе обновленных документов Европейского агентства по лекарственным средствам. Приведены основные принципы проведения клинических исследований препаратов фактора IX, представляемых для регистрации как «новые» препараты, с учетом рекомендаций, приведенных в отечественных и международных документах, включая обновленный документ Европейского агентства по лекарственным средствам. Отражены вопросы, связанные с безопасностью препаратов, которые обусловлены проявлением «нежелательной» иммуногенности, приводящей к формированию ингибиторов, провоцирующих развитие аллергических реакций или снижение эффективности терапии. Гармонизация требований к проведению клинических исследований при разработке и обновлении отечественных документов на основании анализа опыта применения лекарственных препаратов, используемых для лечения гемофилии, а также новые научные достижения в изучении указанной патологии будут способствовать внедрению в медицинскую практику современных препаратов для успешной терапии гемофилии

Регистрация неоригинальных биотерапевтических (биоподобных) препаратов в США

European competent authorities began to elaborate scientific principles of development of non-innovator biotherapeutic (biosimilar) products in the early noughties, and in 2009 these principles were approved at the WHO International Conference in Seoul gathering participants from countries with a well-developed pharmaceutical industry. The USA adopted the law on biosimilar products in 2012, it was based on the documents and recommendations prepared by the EMA and approved by the WHO. In 2015, the FDA published the new revised versions of the guidelines dealing with biosimilar products. The US regulatory requirements for development and authorisation of biosimilar products are based on a step-by-step comparative assessment of biosimilar and innovator products in terms of their quality, efficacy, and safety in accordance with the WHO/EMA recommendations. At the same time the US regulatory requirements differ from those of other national authorities, including EMA (WHO), when it comes to the design of comparative quality studies (studies of products’ physicochemical and biological properties), the assignment of International Non-Proprietary Names and the interchangeability of biosimilar products.Подготовка научных принципов разработки неоригинальных биотерапевтических (биоподобных, биоаналоговых) препаратов была начата в Европе в начале 2000-х гг., в 2009 г. они были утверждены на международной конференции ВОЗ в Сеуле с участием стран с развитой фарминдустрией. В США закон о биоподобных препаратах принят в 2012 г., за основу были взяты документы и рекомендации, подготовленные ЕМА и одобренные ВОЗ. В 2015 г. FDA опубликовало очередную редакцию основных документов, касающихся биоподобных препаратов. В основе нормативных требований США по разработке и регистрации биоподобных препаратов лежит пошаговая сравнительная оценка биоподобного и оригинального препаратов по атрибутам качества, эффективности и безопасности в соответствии с рекомендациями ВОЗ/ЕМА. При этом по таким вопросам, как дизайн сравнительных исследований качества (физико-химических и биологических свойств), присвоение Международного непатентованного наименования и взаимозаменяемость биоподобных препаратов, нормативные требования США отличаются от национальных рекомендаций других стран, в том числе ЕМА (ВОЗ)

Современные нормативные требования к проведению доклинических исследований профилактических вакцин

Vaccines are subject to specific regulatory requirements for the evaluation of their quality, safety, and efficacy. In 2005, the World Health Organisation (WHO), as the main international organisation coordinating measures to combat infectious disease outbreaks, began developing documents on the evaluation of vaccine quality, safety, and efficacy. The world’s leading regulatory authorities (FDA, EMA, etc.) have also issued recommendations for conducting non-clinical studies of vaccines.The aim of this study was a critical review of the regulatory requirements established by foreign national and international regulatory authorities for non-clinical evaluation of the safety and efficacy of vaccines.According to the study results, since the 2000s, the WHO and the world’s leading regulatory authorities have produced more than 40 regulatory documents describing certain aspects of non-clinical studies of the safety and efficacy of vaccines. These documents can be divided into two groups: the first group addresses non-clinical studies of vaccines in general, and the second one dwells upon the evaluation of the quality, safety, and efficacy of specific types of vaccines. For the Russian guidelines on non-clinical evaluation of the quality, safety, and efficacy of immunobiologicals, the latest revision dates back to 2013 and does not provide any information on new medicinal products. Currently, work is underway to prepare the regulatory framework for medicines, including vaccines, in the Member States of the Eurasian Economic Union (EAEU). This review of regulatory documents on non-clinical safety and efficacy studies of vaccines may be useful in drafting harmonised guidelines for the relevant groups of vaccines in the EAEU. It may also be of use to developers, manufacturers, and researchers involved in the creation and non-clinical study of vaccines.К вакцинам предъявляются особые нормативные требования для оценки их качества, эффективности и безопасности. Учитывая, что Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) является основной международной организацией, координирующей проведение мероприятий по борьбе с вспышками инфекционных заболеваний, начиная с 2005 г. ВОЗ начала разработку документов, касающихся вопросов оценки качества, безопасности и эффективности вакцин. Ведущими мировыми регуляторными органами (FDA, ЕМА и др.) подготовлены рекомендации для проведения доклинических исследований вакцин.Цель работы — критический анализ нормативных требований для доклинической оценки эффективности и безопасности вакцин, подготовленных зарубежными национальными и международными регуляторными органами.Проведенный анализ показал, что начиная с 2000-х гг. ВОЗ и ведущими регуляторными органами мира было подготовлено более 40 нормативных документов, в которых описаны те или иные стороны проведения доклинических исследований эффективности и безопасности вакцин. Документы можно разделить на две группы: документы, посвященные общим вопросам доклинических исследований вакцин, и документы, касающиеся оценки качества, эффективности и безопасности определенных видов вакцин. В Российской Федерации последняя редакция рекомендаций для доклинической оценки качества, безопасности и эффективности иммунобиологических лекарственных препаратов была опубликована в 2013 г. и не содержит информации относительно препаратов последнего поколения. В настоящее время проводится работа по подготовке нормативно-правовой базы, касающейся лекарственных средств, в том числе вакцин, на территории государств — членов Евразийского экономического союза (ЕАЭС). Представленный в статье анализ нормативных документов по доклиническим исследованиям эффективности и безопасности вакцин может быть полезен для подготовки гармонизированных рекомендаций по соответствующим группам вакцин в рамках ЕАЭС, а также разработчикам, фармпроизводителям и ученым-исследователям, занимающимся созданием и доклиническими исследованиями вакцин

Общая характеристика адъювантов и механизм их действия (часть 1)

One of priority issues of the present-day healthcare system is development of new vaccines and improvement of existing ones due to decreasing immunocompetence of the population, emergence of new infections and reemergence of old ones which were previously thought to be under control. Adjuvants have proven to be integral and important components of modern vaccines, as they enhance immune response to the vaccine antigen. However, despite a lot of effort put into their development, only a small number of adjuvants are currently used in clinical practice. The aim of the study was to systematise literature data on the adjuvants’ mechanisms of action, their specific structure, composition, and stimulation effects that mediate their immunoadjuvant properties. The paper summarises data on adjuvants used as components in licensed vaccines, describes their characteristics, analyses molecular mechanisms of their action in order to establish correlation between their structure and activity, which is important for the development of more efficacious and safe adjuvants. The paper cites advanced developments aimed at enhancing stimulation effects of existing adjuvants. It concludes by stating that the key research area aimed at improving vaccination efficacy is the study of mechanisms that contribute to the development of effective protection against infectious agents, as well as analysis of how to use adjuvants to stimulate the body’s defensive mechanisms, primarily by impacting the innate immunity.Актуальной проблемой современного здравоохранения является разработка новых вакцин и совершенствование уже используемых в медицинской практике, что обусловлено снижением иммунологической активности населения, появлением новых инфекций или активацией «старых», которые ранее считались побежденными. Неотъемлемой и важной частью современных вакцин являются адъюванты, которые стимулируют развитие иммунного ответа на антиген вакцины. Однако, несмотря на многочисленные усилия по их разработке, в настоящее время в медицинской практике применяется лишь небольшое количество адъювантов. Цель работы — систематизация данных литературы по анализу механизмов действия адъювантов, особенностей их структуры, состава и стимулирующих эффектов, которые опосредуют их иммуноадъювантные свойства. Обобщены сведения об адъювантах, входящих в состав зарегистрированных вакцин, приведена их характеристика, проанализированы молекулярные механизмы действия адъювантов с целью установления взаимосвязи их структуры и проявляемой активности, что является важным для разработки более эффективных и безопасных адъювантов. Представлены сведения о перспективных разработках по совершенствованию уже используемых адъювантов с целью усиления их стимулирующего действия. Сделан вывод о том, что ключевым направлением исследований в области повышения эффективности вакцинации является изучение механизмов, способствующих развитию эффективной защиты от возбудителей инфекции, а также способов стимулирования защитных реакций организма с помощью адъювантов, в первую очередь путем воздействия на систему врожденного иммунитета

Орфанные препараты, принципы их регистрации и применения

One of the most complicated issues of modern medicine is diagnosis, treatment and prevention of rare diseases. In the structure of rare diseases the vast majority accounts for genetically determined disorders. The introduction of genetic testing methods helped to identify a lot of hereditary diseases, that currently reach the number of 8,000 cases and according to estimations the frequency of their detection is about to increase. Medicinal products for diagnosis or treatment of rare diseases form the group of orphan drugs. Biologicals are the most effective medicinal products in the whole group, due to their ability to bind specifically with the «target receptor», which allows to use them as targeted drugs. Another advantage of biologicals, compared with preparations of chemical origin, is their low toxicity. Orphan drug provision is the most severe issue because the treatment of severe forms of rare diseases may require the prescription of an expensive drug. Manufacturing of orphan drugs may be unprofitable for the reason of the low prevalence of rare diseases. Therefore, the availability of orphan drugs for patients depends on the amount of state participation in manufacture stimulation. In various countries regulatory requirements for the recognition of a disease as a rare disease, and marketing authorization procedures for orphan drugs are developed with due regard to the social and economic characteristics of the country. The article presents the analysis of the regulatory requirements for various countries for the detection of rare diseases, and a common approach to marketing authorization procedure for the drugs used in treatment of rare diseases, exemplified by biological orphan preparations.Одной из наиболее сложных проблем современной медицины является диагностика, лечение и профилактика редких заболеваний. В структуре редких заболеваний преобладающее место занимают генетически обусловленные заболевания. Внедрение методов генетического тестирования способствовало выявлению большого количества наследственных заболеваний, численность которых в настоящее время достигает 8000 и прогнозируется увеличение частоты их выявления. Лекарственные препараты, предназначенные для диагностики или патогенетического лечения редких заболеваний, относят к группе орфанных. Наиболее эффективными из этой группы являются биологические препараты. Это обусловлено способностью биологических препаратов специфически связываться с «рецептором-мишенью», что позволяет использовать их в качестве препаратов направленного действия. Еще одним преимуществом биологических препаратов, по сравнению с препаратами химического происхождения, является их низкая токсичность. Лекарственное обеспечение орфанными препаратами является наиболее острой проблемой, поскольку для лечения тяжелых форм редких заболеваний может потребоваться назначение дорогостоящего лекарственного средства. Промышленное производство орфанных препаратов может быть нерентабельным в силу малой распространенности редких заболеваний. Поэтому доступность орфанных препаратов для пациентов зависит от участия государства в стимулировании их производства. В различных странах нормативные требования для признания заболевания редким и регистрации орфанного препарата разрабатываются с учетом социальных и экономических особенностей страны. В работе представлен анализ нормативных требований разных стран для выявления редких заболеваний и общих подходов к регистрации препаратов, используемых для лечения редких заболеваний на примерах биологических орфанных препаратов

Лекарственные препараты фактора VIII, актуальные вопросы разработки, клинического исследования и применения (часть 2)

Continuous replacement therapy with clotting factor products can lead to serious complications in haemophilia A patients. One of potential reasons of such complications is an undesirable immune response to a blood clotting factor VIII (FVIII) product, which undermines the treatment effectiveness. The aim of the study was to systematise and summarise data on undesirable immunogenicity of plasma-derived and recombinant FVIII products, formation of immunological tolerance, and modern approaches to the development of clinical trial programmes for such products. The analysis was based on scientific literature, as well as Russian and international guidelines, including the updated document of the European Medicines Agency. The paper presents clinical trial data on pharmacokinetics, efficacy, and safety of FVIII products, including data on manifestations of unwanted immunogenicity. It highlights molecular mechanisms of interaction between inhibitors and FVIII, and analyses the main factors (genetic characteristics, immune status of patients, dosage regimen, etc.) affecting the frequency and intensity of the immune response to the product. The authors summarised approaches to the clinical trial design, including selection of patients and studied parameters. They substantiate the need for post-authorisation studies to collect additional clinical data on both efficacy and safety of the routine use of the product, including additional assessment of immunogenicity and other adverse reactions. It is concluded that the successful use of high-quality FVIII products ensures by harmonisation of requirements of Russian and international regulatory documents.Постоянная заместительная терапия препаратами свертывания крови при гемофилии А может привести к серьезным осложнениям, одной из причин которых является развитие «нежелательного» иммунного ответа на лекарственный препарат фактора свертывания крови VIII (FVIII), что приводит к потере эффективности проводимой терапии. Цель работы — систематизация и обобщение сведений о проявлении нежелательной иммуногенности плазменных и рекомбинантных лекарственных препаратов FVIII, формировании иммунологической толерантности, о современных подходах к разработке программы проведения клинических исследований этих препаратов на основе данных литературы, а также международных и российских руководств, включая обновленный документ Европейского агентства по лекарственным средствам. В обзоре представлены данные об оценке в ходе клинических исследований препаратов FVIII фармакокинетики, эффективности и безопасности, в том числе проявлений нежелательной иммуногенности. Особое внимание уделено рассмотрению молекулярных механизмов взаимодействия ингибиторов и FVIII. Проанализированы основные факторы (генетические особенности, состояние иммунной системы пациента, режим дозирования препарата и др.), влияющие на частоту и выраженность иммунного ответа на препарат. Изложены подходы к дизайну клинических исследований, в том числе касающиеся отбора пациентов и выбора показателей для исследований. Обоснована необходимость пострегистрационных исследований с целью сбора дополнительных клинических данных, касающихся как эффективности, так и безопасности рутинного применения препарата, включая дополнительную оценку иммуногенности и других нежелательных реакций. Сделан вывод о том, что успешность внедрения в клиническую практику качественных лекарственных препаратов FVIII обеспечивается гармонизацией требований, изложенных в отечественных и международных нормативных документах

Иммунный ответ при иммунизации противовирусными вакцинами

The review is devoted to specific aspects of the development of post-vaccination immunity following immunisation with different types of antiviral vaccines, as well as to ways of increasing immunogenicity of vaccines and effectiveness of preventive vaccination. Vaccines containing highly purified and recombinant antigens obtained using modern technologies have lower reactogenicity and a higher safety profile, but are less immunogenic compared to live vaccines. Effective vaccines have not been developed for many viral infections yet. Therefore, it is critical to search for ways to enhance immunogenic properties of vaccines in order to increase the efficiency of vaccination, and to develop new vaccine formulations that provide reliable protection of the body against infection. The aim of the paper was to analyse specific aspects of immune response development following immunisation with antiviral vaccines, and approaches to increasing their immunogenicity using adjuvants. It reviews different types of antiviral vaccines, as well as specific aspects of immune response development depending on the nature of a specific antigen. The paper substantiates the use of adjuvants to enhance and regulate the induced immune response. It analyses mechanisms that determine the stimulating effect of adjuvants and summarises data on the adjuvants used in the licensed vaccines for human use. The authors highlight the need for further research to increase the efficiency of vaccination and suggest that one of potential solutions is the use of adjuvants based on recombinant human cytokines.Обзор посвящен вопросам, связанным с особенностями формирования поствакцинального иммунитета при использовании разных типов противовирусных вакцин, а также проблемам повышения иммуногенности вакцин и эффективности вакцинопрофилактики. Вакцины, содержащие высокоочищенные и рекомбинантные антигены, полученные с помощью современных технологий, характеризуются более низкой реактогенностью и более высоким профилем безопасности, но являются менее иммуногенными, по сравнению с живыми вакцинами. Для многих инфекционных вирусных заболеваний до настоящего времени эффективные вакцины не разработаны. Поиск путей усиления иммуногенных свойств вакцин для повышения эффективности вакцинации и разработка новых вакцинных препаратов, обеспечивающих надежную защиту организма от инфекции, является актуальным. Цель работы – провести анализ особенностей развития иммунного ответа на противовирусные вакцины и подходов к повышению их иммуногенности с помощью адъювантов. Рассмотрены типы противовирусных вакцин, а также особенности развития иммунного ответа в зависимости от природы специфического антигена. Обоснована целесообразность применения адъювантов для усиления и модуляции индуцированного иммунного ответа. Проанализированы механизмы, обуславливающие стимулирующий эффект адъювантов. Обобщены сведения об адъювантах, входящих в состав зарегистрированных вакцин для человека. Обозначена необходимость проведения дальнейших исследований в области повышения эффективности вакцинации, одним из направлений которых является использование в качестве адъювантов лекарственных препаратов на основе рекомбинантных цитокинов человека