Feno-genotipificación de trombocitopenias hereditarias: nuestra experiencia en 50 familias

Diagnosis of inherited thrombocytopenias represents a true challenge owing to heterogeneity of these disorders and the absence of distinctive features in a substantial proportion of patients. Classical diagnostic approach is based on phenotypic characterization followed by molecular analysis of candidate genes guided by clinical suspicion. The introduction of next generation sequencing (NGS), that allows multiple genes analysis, is a high-cost alternative with limited access in our country. The aim of this work was to evaluate the utility of the classical approach in a consecutive cohort of 50 families and to describe the application of NGS in a subgroup of patients without an etiological diagnosis after the initial approach.Through the conventional approach, an etiologic diagnosis was made in 27 (54%) families. NGS wasperformed in 8 that remained without diagnosis after initial characterization, attaining a diagnosis in4. Combining both approaches, the diagnostic yield was 31/50 (62%) families: 38% MYH9-related disorder, 8% Bernard-Soulier syndrome, 4% gray platelet syndrome, 4% familial platelet disorder with predisposition to leukemia, 6% ANKRD26-related thrombocytopenia, 2% Wiskott-Aldrich syndrome. Most patients without diagnosis had isolated macrothrombocytopenia and mild bleeding. NGS increased the diagnostic rate in this cohort, although it would be necessary to expand the population to establish its actual value in our setting. Therefore, the use of the classical approach and subsequent application of NGS in undiagnosed patients would represent a useful alternative in low-income countries, pointing out that a correct etiological diagnosis enables the detection of syndromic complications, appropriate treatment and adequate genetic counseling.Dada la heterogeneidad de las entidades comprendidas en las trombocitopenias hereditarias y la escasezde marcadores distintivos, su diagnóstico constituye un verdadero desafío. El abordaje clásico se basa en la caracterización fenotípica seguida del estudio molecular de genes candidatos, orientado según la sospecha clínica. La introducción de la secuenciación de nueva generación (NGS), que permite evaluar múltiples genes simultáneamente, constituye una alternativa diagnóstica de alto costo, siendo de acceso limitado en nuestro medio. Nos propusimos evaluar la utilidad del abordaje clásico en una cohorte consecutiva de 50 familias y describir la aplicación de NGS en un subgrupo de pacientes sin diagnóstico etiológico luego del enfoque clásico. Mediante el abordaje clásico se efectuó el diagnóstico en 27 (54%) familias.Posteriormente, 8 familias que quedaron sin diagnóstico luego del algoritmo clásico, se evaluaron mediante NGS, identificando el gen causal en 4 de ellas.Considerando ambos abordajes, el rédito diagnóstico fue 31/50 (62%) familias, con la siguiente distribución: 38% desorden relacionado a MYH9, 8% síndrome de Bernard-Soulier (4% clásico, 4% monoalélico), 4% síndrome de plaquetas grises, 4% desorden plaquetario con predisposición a leucemia, 6% trombocitopenia relacionada a ANKRD26, 2% síndrome Wiskott-Aldrich. Los pacientes en los que no se pudo efectuar un diagnóstico etiológico presentaban trombocitopenia aislada leve, con aumento moderado del tamaño plaquetario y sangrado escaso.En conclusión, la aplicación de NGS permitió aumentar el rédito diagnóstico, si bien sería necesario ampliar la población estudiada para establecer el valor real de este abordaje en nuestro medio. Por lo tanto, el uso inicial del abordaje clásico, reservándose la aplicación posterior de NGS a los casos que permanecen sin diagnóstico luego de este enfoque, constituiría una alternativa útil en países con pocos recursos, apuntando a un diagnóstico adecuado que posibilite la pesquisa de complicaciones sindrómicas, oriente al tratamiento y consejo genético acertado.