Functional immunological parameters associated with long-term survival of patients with metastatic melanoma

Das maligne Melanom, der bösartige Tumor der Melanozyten, ist einer der Krebsarten mit den weltweit am stärksten ansteigenden Neuerkrankungen. In frühen Stadien (Stadium I und II) stellt die chirurgische Entfernung des Tumors die wichtigste und erfolgreichste Therapieform dar. In fortgeschrittenen Stadien, welche beim Melanom verhältnismäßig früh erreicht werden, gelten die Chemo- und Strahlentherapie als wichtigste Behandlungsmethoden. Aufgrund der sehr geringen Heilungschancen sind diese Methoden jedoch eher als palliative Therapien anzusehen. Die geringe Aussicht auf Erfolg führte in den letzten Jahren vermehrt dazu, nach alternativen Therapieansätzen zu suchen und diese auch anzuwenden. Hierbei hat sich besonders die Krebsimmuntherapie als vielversprechend herausgestellt. Das Ziel solch einer Immuntherapie ist es, das Immunsystem des Patienten derart zu beeinflussen, dass sämtliche Krebszellen im Körper gezielt bekämpft und idealerweise beseitigt werden. Die Krebszellen sollen hierbei über Tumor-assoziierte Antigene (TAA), also Antigene die nur oder vermehrt auf Krebszellen vorkommen, erkannt werden. TAAs wurden zuerst und später besonders häufig auf Melanomzellen identifiziert. Die Antigene werden von unterschiedlichen Tumoren, unterschiedlich stark exprimiert und sind teilweise mit bestimmten klinischen Verläufen assoziiert. Die Entdeckung der TAAs auf Melanomzellen und der eindeutige Einfluss immunologischer Faktoren (Spontanremissionen, aggressive Verläufe bei Immunsupprimierten) führten dazu, dass die Immuntherapie schnell ein häufig eingesetztes Mittel zur Behandlung des malignen Melanoms wurde. Unterschiedliche immuntherapeutische Ansätze führten teilweise zu beeindruckenden Erfolgen, allerdings nur in wenigen Patienten. Außerdem setzen sich alle Teilnehmer an klinischen Studien, schweren und teilweise lebensbedrohlichen Nebenwirkungen aus. Das Ziel dieser Dissertation war es deshalb zum einen die Sicherheit und zum anderen vor allem klinische und immunologische Wirksamkeit einer intratumoralen IL-2 Behandlungen zu untersuchen. Des Weiteren sollten Antigene identifiziert werden, die als Ziel einer spezifischen Immuntherapie zu besonders guten klinischen Ergebnissen führen. Schließlich sollte analysiert werden, ob sich die Präsenz bestimmter antigenspezifischer T –Zellen als prädiktive Marker für einen guten Krankheitsverlauf eignen

Case Report: Targeting of individual somatic tumor mutations by multipeptide vaccination tailored for HLA class I and II presentation induces strong CD4 and CD8 T-cell responses in a patient with metastatic castration sensitive prostate cancer.

Localized prostate cancer is curable, but metastatic castration sensitive prostate cancer has a low 5-year survival rate, while broad treatment options are lacking. Here we present an mCSPC patient under remission receiving individualized neoantigen-derived peptide vaccination as recurrence prophylaxis in the setting of an individual treatment attempt. The patient was initially analyzed for somatic tumor mutations and then consecutively treated with two different peptide vaccines over a period of 33 months. The first vaccine contained predicted HLA class I binding peptides only whereas the second vaccine contained both predicted HLA class I and II binding peptides. Intracellular cytokine staining after 12 day in-vitro expansion measuring four T-cell activation markers (IFNg, TNF-α, IL-2, CD154) was used to determine vaccine-induced T-cell responses. While the first vaccine induced only one robust CD4+ T-cell response after 21 vaccinations, co-vaccination of HLA class I and II peptides induced multiple strong and durable CD4+ and CD8+ T-cell responses already after sixth vaccinations. The vaccine-induced immune responses were robust and polyfunctional. PSA remained undetectable for 51 months. The results presented here implicate that neoantigen-targeting vaccines might be considered for those cancer subtypes where therapeutic options are limited. Furthermore, our findings suggest that both HLA class I and II restricted peptides should be considered for future peptide vaccination trials