Impacts of orography on large-scale atmospheric circulation

Some of the largest and most persistent circulation errors in global numerical weather prediction and climate models are attributable to the inadequate representation of the impacts of orography on the atmospheric flow. Existing parametrization approaches attempting to account for unresolved orographic processes, such as turbulent form drag, low-level flow blocking or mountain waves, have been successful to some extent. They capture the basic impacts of the unresolved orography on atmospheric circulation in a qualitatively correct way and have led to significant progress in both numerical weather prediction and climate modelling. These approaches, however, have apparent limitations and inadequacies due to poor observational evidence, insufficient fundamental knowledge and an ambiguous separation between resolved and unresolved orographic scales and between different orographic processes. Numerical weather prediction and climate modelling has advanced to a stage where these inadequacies have become critical and hamper progress by limiting predictive skill on a wide range of spatial and temporal scales. More physically-based approaches are needed to quantify the relative importance of apparently disparate orographic processes and to account for their combined effects in a rational and accurate way in numerical models. We argue that, thanks to recent advances, significant progress can be made by combining theoretical approaches with observations, inverse modelling techniques and high-resolution and idealized numerical simulations

Varespladib and cardiovascular events in patients with an acute coronary syndrome: the VISTA-16 randomized clinical trial

IMPORTANCE: Secretory phospholipase A2(sPLA2) generates bioactive phospholipid products implicated in atherosclerosis. The sPLA2inhibitor varespladib has favorable effects on lipid and inflammatory markers; however, its effect on cardiovascular outcomes is unknown. OBJECTIVE: To determine the effects of sPLA2inhibition with varespladib on cardiovascular outcomes. DESIGN, SETTING, AND PARTICIPANTS: A double-blind, randomized, multicenter trial at 362 academic and community hospitals in Europe, Australia, New Zealand, India, and North America of 5145 patients randomized within 96 hours of presentation of an acute coronary syndrome (ACS) to either varespladib (n = 2572) or placebo (n = 2573) with enrollment between June 1, 2010, and March 7, 2012 (study termination on March 9, 2012). INTERVENTIONS: Participants were randomized to receive varespladib (500 mg) or placebo daily for 16 weeks, in addition to atorvastatin and other established therapies. MAIN OUTCOMES AND MEASURES: The primary efficacy measurewas a composite of cardiovascular mortality, nonfatal myocardial infarction (MI), nonfatal stroke, or unstable angina with evidence of ischemia requiring hospitalization at 16 weeks. Six-month survival status was also evaluated. RESULTS: At a prespecified interim analysis, including 212 primary end point events, the independent data and safety monitoring board recommended termination of the trial for futility and possible harm. The primary end point occurred in 136 patients (6.1%) treated with varespladib compared with 109 patients (5.1%) treated with placebo (hazard ratio [HR], 1.25; 95%CI, 0.97-1.61; log-rank P = .08). Varespladib was associated with a greater risk of MI (78 [3.4%] vs 47 [2.2%]; HR, 1.66; 95%CI, 1.16-2.39; log-rank P = .005). The composite secondary end point of cardiovascular mortality, MI, and stroke was observed in 107 patients (4.6%) in the varespladib group and 79 patients (3.8%) in the placebo group (HR, 1.36; 95% CI, 1.02-1.82; P = .04). CONCLUSIONS AND RELEVANCE: In patients with recent ACS, varespladib did not reduce the risk of recurrent cardiovascular events and significantly increased the risk of MI. The sPLA2inhibition with varespladib may be harmful and is not a useful strategy to reduce adverse cardiovascular outcomes after ACS. TRIAL REGISTRATION: clinicaltrials.gov Identifier: NCT01130246. Copyright 2014 American Medical Association. All rights reserved

Programa Nacional de Melhoramento do Guzerá para Leite: resultados do Teste de Progênie, do Arquivo Zootécnico Nacional e do Núcleo MOET.

O Programa Nacional de Melhoramento do Guzerá para Leite é um trabalho executado em estreita parceria pela Embrapa Gado de Leite e pelo Centro Brasileiro de Melhoramento Genético do Guzerá (CBMG²/ACGB). Ele envolve a participação de diversos órgãos públicos e privados, tais como ABCZ, centrais de processamento de sêmen, empresas estaduais de pesquisa, Universidade Federal de Minas Gerais, Universidade Federal de Viçosa, Associação Nacional de Criadores e Pesquisadores, criadores de gado Guzerá puro e fazendas colaboradoras que utilizam o Guzerá em cruzamentos. Financeiramente foi apoiado em diversos períodos pela Embrapa, CBMG², ACGB, ABCZ, CNPq, Fapemig, Ministério da Agricultura, Pecuária e Abastecimento e criadores de gado da raça Guzerá. Esse Programa tem como base a integração de modernas ferramentas do melhoramento animal para imprimir rapidez e confiabilidade ao processo de seleção, constando de três esquemas integrados, geradores de informações. O primeiro consiste do trabalho de seleção, em fazenda, executado pelos criadores da raça, reunindo informações dos animais produzidos por acasalamentos dirigidos, em controle leiteiro não seletivo do PMGZ-ABCZ. O segundo, o Núcleo de Múltipla Ovulação e Transferência de Embriões (MOET), é um esquema caracterizado por imprimir alta intensidade e rapidez à seleção ao avaliar filhos de animais geneticamente superiores para produção de leite, multiplicados por transferência de embriões. No Núcleo, o principal objetivo é a identificação precoce de touros geneticamente superiores para leite pela produção de suas irmãs e demais parentes, que serão utilizados diretamente em rebanhos da raça e em cruzamentos. O terceiro, baseia-se no desempenho produtivo das filhas de touros em Teste de Progênie, produzidas por acasalamentos aleatórios. Os dados oriundos das distintas fontes são conectados geneticamente e reunidos em um arquivo único, o banco de dados Embrapa/CBMG²/AZN. A avaliação genética leiteira é, portanto, integrada, única e comparativa. Sendo o Guzerá uma raça de dupla aptidão, tanto o Núcleo MOET como vários rebanhos parceiros do programa leiteiro, também participam do Programa de Avaliação Genética da Raça Guzerá para Corte (PAGRG) da ANCP e da GEMAC. Desta forma, diversos touros são ?duplo provados?, ou seja, possuem avaliação genética tanto para características leiteiras quanto para as de corte. Neste sumário, é apresentado pelo décimo segundo ano consecutivo o resultado das avaliações genéticas para características de corte e reprodução de diversos touros provados para leite. Características de conformação e manejo podem ajudar o criador a conseguir um rebanho mais eficiente produtiva e economicamente. Várias destas características estão sendo medidas na raça Guzerá e, neste sumário, são apresentadas as avaliações de touros que atingiram as exigências de acurácia para algumas delas. Marcadores moleculares são promissoras ferramentas a serem utilizadas de forma complementar em programas de seleção. Atualmente, devem ser considerados com cautela em gado zebu, pois a maioria está, ainda, em fase de testes para validação. Marcadores como kappa e beta-caseínas são, porém, de efeito direto e importante utilidade, prestando-se, portanto, ao uso imediato como informação adicional na escolha de touros. Como vários destes marcadores moleculares já têm sido estudados no Guzerá, são apresentados no sumário os genótipos de diversos touros provados, visando particularmente à preservação de alguns alelos raros, bem como auxílio à seleção considerando a devida cautela. A importância econômica das diversas características avaliadas e apresentadas neste sumário é muito diferente nos diversos nichos de mercado e sistemas em que a raça é utilizada. Optou-se por apresentar avaliações para o maior número possível de características para que cada produtor escolha as que são adequadas e importantes para seu objetivo particular e utilize informações confiáveis em seus trabalhos de seleção e esquemas de acasalamentos. O objetivo principal do programa é gerar tecnologia, neste caso, o touro provado, e animais melhorados para sistemas de produção tropicais sustentáveis, que usufruem das qualidades do Guzerá e seus mestiços para elevadas produções com pouco uso de insumos e a baixo custo

Programa Nacional de Melhoramento do Guzerá para Leite: resultados do Teste de Progênie, do Arquivo Zootécnico Nacional e do Núcleo MOET.

Este documento vem sendo, anual e regularmente, publicado desde 2000, como fruto de um esforço conjunto da coordenação do Programa Nacional de Melhoramento do Guzerá para Leite (PNMGuL), apoiada por parceiros de distintas instituições nacionais de ensino e pesquisa e de diversas fazendas leiteiras colaboradoras do teste de progênie. Esta interação fortalece e estimula todos os envolvidos a dar continuidade à iniciativa, para tão somente valorizar este importante recurso genético tropical por meio de seu melhoramento genético para objetivos específicos de seleção. Nesta edição, está disponível o mérito genético de 765 touros e 586 matrizes da raça Guzerá na forma de classificação (ranking) para leite, além de seus constituintes (gordura, proteína e sólidos totais), idade ao primeiro parto, eficiência na produção de leite, reação ao ambiente produtivo e outras 14 características de crescimento e reprodução, economicamente relevantes para os sistemas de produção de leite e de duplo propósito.bitstream/item/224354/1/DOC-256-Guzera-Portugues-EGL45anos.pd

Programa Nacional de Melhoramento do Guzerá para Leite: resultados do Teste de Progênie, do Programa de Melhoramento Genético de Zebuínos da ABCZ e do Núcleo MOET.

Este documento vem sendo, anual e regularmente, publicado desde 2000, como fruto de um esforço conjunto da coordenação do Programa Nacional de Melhoramento do Guzerá para Leite (PNMGuL), apoiada por parceiros de distintas instituições nacionais de ensino e pesquisa e de diversas fazendas leiteiras colaboradoras do teste de progênie. Esta interação fortalece e estimula todos os envolvidos a dar continuidade à iniciativa, para tão somente valorizar este importante recurso genético tropical por meio de seu melhoramento genético para objetivos específicos de seleção.bitstream/item/214296/1/DOC-249-Guzera-2020.pd

AMP-activated protein kinase - not just an energy sensor

Orthologues of AMP-activated protein kinase (AMPK) occur in essentially all eukaryotes as heterotrimeric complexes comprising catalytic α subunits and regulatory β and γ subunits. The canonical role of AMPK is as an energy sensor, monitoring levels of the nucleotides AMP, ADP, and ATP that bind competitively to the γ subunit. Once activated, AMPK acts to restore energy homeostasis by switching on alternate ATP-generating catabolic pathways while switching off ATP-consuming anabolic pathways. However, its ancestral role in unicellular eukaryotes may have been in sensing of glucose rather than energy. In this article, we discuss a few interesting recent developments in the AMPK field. Firstly, we review recent findings on the canonical pathway by which AMPK is regulated by adenine nucleotides. Secondly, AMPK is now known to be activated in mammalian cells by glucose starvation by a mechanism that occurs in the absence of changes in adenine nucleotides, involving the formation of complexes with Axin and LKB1 on the surface of the lysosome. Thirdly, in addition to containing the nucleotide-binding sites on the γ subunits, AMPK heterotrimers contain a site for binding of allosteric activators termed the allosteric drug and metabolite (ADaM) site. A large number of synthetic activators, some of which show promise as hypoglycaemic agents in pre-clinical studies, have now been shown to bind there. Fourthly, some kinase inhibitors paradoxically activate AMPK, including one (SU6656) that binds in the catalytic site. Finally, although downstream targets originally identified for AMPK were mainly concerned with metabolism, recently identified targets have roles in such diverse areas as mitochondrial fission, integrity of epithelial cell layers, and angiogenesis

Inhibition of de novo lipogenesis targets androgen receptor signaling in castration-resistant prostate cancer

A hallmark of prostate cancer progression is dysregulation of lipid metabolism via overexpression of fatty acid synthase (FASN), a key enzyme in de novo fatty acid synthesis. Metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) develops resistance to inhibitors of androgen receptor (AR) signaling through a variety of mechanisms, including the emergence of the constitutively active AR variant V7 (AR-V7). Here, we developed an FASN inhibitor (IPI-9119) and demonstrated that selective FASN inhibition antagonizes CRPC growth through metabolic reprogramming and results in reduced protein expression and transcriptional activity of both full-length AR (AR-FL) and AR-V7. Activation of the reticulum endoplasmic stress response resulting in reduced protein synthesis was involved in IPI-9119-mediated inhibition of the AR pathway. In vivo, IPI-9119 reduced growth of AR-V7-driven CRPC xenografts and human mCRPC-derived organoids and enhanced the efficacy of enzalutamide in CRPC cells. In human mCRPC, both FASN and AR-FL were detected in 87% of metastases. AR-V7 was found in 39% of bone metastases and consistently coexpressed with FASN. In patients treated with enzalutamide and/or abiraterone FASN/AR-V7 double-positive metastases were found in 77% of cases. These findings provide a compelling rationale for the use of FASN inhibitors in mCRPCs, including those overexpressing AR-V7.Giorgia Zadra, Caroline F. Ribeiro, Paolo Chetta, Yeung Ho, Stefano Cacciatore ... Lisa M. Butler ... et al