Неспецифические примеси в фармацевтических субстанциях: особенности методик их определения

One of the prerequisites of efficacy and safety of finished pharmaceutical products is the quality of pharmaceutical substances used in their production. Criteria of assessment of pharmaceutical substance purity are determined by the substance composition and production technology, as well as by specific aspects of the finished pharmaceutical product production and use. It is necessary to control the content of nonspecific organic and inorganic impurities, impurities of microbial origin, and residual solvents. The aim of the study was to analyse characteristics of test methods used to determine nonspecific impurities in pharmaceutical substances. The State Pharmacopoeia of the Russian Federation describes various chemical, physical, physicochemical and biological tests for the analysis of nonspecific impurities. Determination of inorganic cations and anions usually includes comparison of test solutions with solutions of the corresponding reference standards, or checking the absence of a positive reaction in the test solution. Quantitative analysis of trace impurities largely relies on highly specific and sensitive test methods, such as atomic absorption spectrometry, atomic emission spectrometry and inductively coupled plasma mass spectrometry. The content of residual organic solvents is determined by gas chromatography or high-performance liquid chromatography. The purity and safety of pharmaceutical substances are ensured by biological tests: “Microbial quality”, “Sterility”, “Pyrogenicity”, “Bacterial endotoxins”. Specific characteristics of test methods used for determination of the content of nonspecific impurities in various pharmaceutical substances depend on physicochemical properties of the tested substances, toxicity of the analysed impurities, and content limits. The results of the study make it possible to formulate a methodological approach to the development of criteria for assessing the quality of pharmaceutical substances. This approach includes mandatory compliance with the basic principles of substance standardisation, as well as case-by-case selection of quality parameters, specific test conditions and content limits for impurities.Одним из факторов эффективности и безопасности готовых лекарственных средств является качество используемых фармацевтических субстанций, критерии оценки чистоты которых обусловлены их составом и технологией получения, а также особенностями производства и применения лекарственных препаратов. Обязательному нормированию подлежат неспецифические примеси органической и неорганической природы, микробного происхождения, остаточные растворители. Цель работы — анализ особенностей методик определения неспецифических примесей в фармацевтических субстанциях. Для оценки их содержания Государственная фармакопея Российской Федерации предусматривает использование различных химических, физических, физико-химических и биологических методов анализа. При определении неорганических катионов и анионов, как правило, проводится сравнение с растворами соответствующих эталонов или фиксируется отсутствие положительной реакции в испытуемом растворе. Для количественного анализа микропримесей достаточно широко используются высокоспецифичные и чувствительные методы: атомно-абсорбционная спектрометрия, атомно-эмиссионная и масс-спектрометрия с индуктивно связанной плазмой. Содержание остаточных органических растворителей определяется методами газовой или высокоэффективной жидкостной хроматографии. Для оценки чистоты и обеспечения безопасности применения фармацевтических субстанций используются биологические испытания: «Микробиологическая чистота», «Стерильность», «Пирогенность», «Бактериальные эндотоксины». Индивидуальные особенности методик проведения испытаний на содержание неспецифических примесей в различных фармацевтических субстанциях обусловлены физико-химическими свойствами исследуемых соединений, токсичностью анализируемых примесей и допустимыми пределами их содержания. Результаты работы позволяют сформулировать методологический подход к разработке критериев оценки качества фармацевтических субстанций, сочетающий обязательное соблюдение основных принципов стандартизации субстанций, индивидуальный выбор показателей качества, особых условий проведения испытаний и норм содержания примесей

Substantiation of conditions for determination of related substances in bisoprolol fumarate by HPLC

The article summarizes the results of information analysis of bisoprolol fumarate synthesis methods which differ in the number of stages and in raw materials used, and are associated with the major identified impurities A, E and G, according to the European Pharmacopoeia (Ph. Eur.). The authors performed a comparative analysis of the test procedures described in manufacturers’ quality standards, Ph. Eur. and United States Pharmacopoeia (USP) and analyzed the results of comparative experimental studies. It was shown that the implementation of the Ph. Eur. test method for related impurities according to «Bisoprolol fumarate» monograph demonstrated a high resolution between the main peak (of bisoprolol) and those of impurities A, E and G. Whereas the performance of the chromatographic system suitability testing according to the USP monograph failed to produce complete resolution between the peaks of bisoprolol and the impurities. The authors investigated the possibility of using a propranolol hydrochloride reference standard to assess the system resolution. The authors identified the conditions for determination of related substances in bisoprolol fumarate, selected chromatographic columns, proposed chromatographic system suitability criteria, including resolution between the peaks of bisoprolol and propranolol, and established limits for impurities

Nonspecific Impurities in Pharmaceutical Substances: Characteristics of Test Methods

One of the prerequisites of efficacy and safety of finished pharmaceutical products is the quality of pharmaceutical substances used in their production. Criteria of assessment of pharmaceutical substance purity are determined by the substance composition and production technology, as well as by specific aspects of the finished pharmaceutical product production and use. It is necessary to control the content of nonspecific organic and inorganic impurities, impurities of microbial origin, and residual solvents. The aim of the study was to analyse characteristics of test methods used to determine nonspecific impurities in pharmaceutical substances. The State Pharmacopoeia of the Russian Federation describes various chemical, physical, physicochemical and biological tests for the analysis of nonspecific impurities. Determination of inorganic cations and anions usually includes comparison of test solutions with solutions of the corresponding reference standards, or checking the absence of a positive reaction in the test solution. Quantitative analysis of trace impurities largely relies on highly specific and sensitive test methods, such as atomic absorption spectrometry, atomic emission spectrometry and inductively coupled plasma mass spectrometry. The content of residual organic solvents is determined by gas chromatography or high-performance liquid chromatography. The purity and safety of pharmaceutical substances are ensured by biological tests: “Microbial quality”, “Sterility”, “Pyrogenicity”, “Bacterial endotoxins”. Specific characteristics of test methods used for determination of the content of nonspecific impurities in various pharmaceutical substances depend on physicochemical properties of the tested substances, toxicity of the analysed impurities, and content limits. The results of the study make it possible to formulate a methodological approach to the development of criteria for assessing the quality of pharmaceutical substances. This approach includes mandatory compliance with the basic principles of substance standardisation, as well as case-by-case selection of quality parameters, specific test conditions and content limits for impurities

Обоснование выбора условий определения родственных примесей методом ВЭЖХ в фармацевтической субстанции бисопролола фумарат

The article summarizes the results of information analysis of bisoprolol fumarate synthesis methods which differ in the number of stages and in raw materials used, and are associated with the major identified impurities A, E and G, according to the European Pharmacopoeia (Ph. Eur.). The authors performed a comparative analysis of the test procedures described in manufacturers’ quality standards, Ph. Eur. and United States Pharmacopoeia (USP) and analyzed the results of comparative experimental studies. It was shown that the implementation of the Ph. Eur. test method for related impurities according to «Bisoprolol fumarate» monograph demonstrated a high resolution between the main peak (of bisoprolol) and those of impurities A, E and G. Whereas the performance of the chromatographic system suitability testing according to the USP monograph failed to produce complete resolution between the peaks of bisoprolol and the impurities. The authors investigated the possibility of using a propranolol hydrochloride reference standard to assess the system resolution. The authors identified the conditions for determination of related substances in bisoprolol fumarate, selected chromatographic columns, proposed chromatographic system suitability criteria, including resolution between the peaks of bisoprolol and propranolol, and established limits for impurities.Проведены информационно-аналитические исследования возможных схем синтеза фармацевтической субстанции бисопролола фумарат, различающихся количеством стадий и исходными продуктами, в зависимости от которых основными идентифицированными примесями являются примеси A, E и G, в соответствии с монографией Европейской фармакопеи. Проведены сравнительный анализ методик, включенных в действующую нормативную документацию, монографии Европейской фармакопеи и Фармакопеи США, а также сопоставление результатов сравнительных экспериментальных исследований. Отмечено, что при воспроизведении методики определения содержания родственных примесей монографии «Бисопролола фумарат» Европейской фармакопеи наблюдалось четкое разделение основного пика (бисопролола) с пиками примесей A, E, G, в то время как при выполнении всех требований теста пригодности хроматографической системы монографии Фармакопеи США не достигалось полного разделения пиков бисопролола и примесей. Изучена возможность применения стандартного образца пропранолола гидрохлорида для оценки разрешающей способности системы. Выбраны условия определения родственных примесей в бисопролола фумарате, подобраны хроматографические колонки, предложены критерии пригодности хроматографической системы, в том числе определение разрешения между пиками бисопролола и пропранолола, установлены нормы содержания примесей