Conception et synthèse d'analogues naphtaléniques de l'agomélatine, ligands mixtes des récepteurs mélatoninergiques (MT1 et MT2) et sérotoninergiques (5HT2C)

La mélatonine est une neurohormone synthétisée la nuit, principalement par la glande pinéale (épiphyse). Son intervention dans de nombreux processus physiologiques (neuronaux et endocriniens) ne fait plus aucun doute et justifie les recherches intenses qui lui sont consacrées. Ses perspectives thérapeutiques essentielles concernent la resynchronisation des rythmes biologiques comme par exemple le cycle veille-sommeil dans les cas du décalage horaire, du travail posté et des désordres affectifs saisonniers ainsi que l'obésité, la dépression et certains cancers. Toutefois l'intérêt thérapeutique de la mélatonine se trouve limité par un certain nombre d'inconvénients : temps de demi-vie court et action ubiquitaire, due notamment à sa lipophilie et à la pluralité de ses récepteurs. Chez l'homme, deux sous-types réceptoriels MT1 et MT2 ont été clonés et séquencés mais leur rôle physiologique et leur mécanisme d'action restent à clarifier. L'agomélatine (Valdoxan®), bioisostère naphtalénique de la mélatonine, est un nouvel antidepresseur au profil pharmacologique unique. Elle se distingue par ses propriétés agonistes pour les récepteurs mélatoninergiques (MT1 et MT2) et antagonistes pour les récepteurs sérotoninergiques (5-HT2C). Ce profil original explique son action antidépressive et l'absence relative d'effets indésirables. L'objectif de ce travail réside dans la conception, la synthèse et l'évaluation pharmacologique d'analogues structuraux de l'agomélatineLILLE2-BU Santé-Recherche (593502101) / SudocSudocFranceF

Conception, synthèse et évaluation pharmacologique de molécules à visée antidépressive (ligands mixtes des récepteurs mélatoninergiques MT1/MT2 et sérotoninergiques 5-HT2c successeurs potentiels de l'agomélatine)

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Conception, synthèse et évaluation pharmacologique d'analogues tétrahydroisoquinoléiniques et isoquinoléiniques de la mélatonine

La mélatonine, ou N-acétyl-5-méthoxytryptamine est une hormone principalement synthétisée la nuit par la glande pinéale (épiphyse). Elle a fait l'objet d'intenses recherches qui ont permis de mettre en évidence son implication dans de nombreux phénomènes physiopathologiques ainsi que dans le contrôle du rythme circadien. Cependant l'intérêt thérapeutique de la mélatonine se trouve aujourd'hui limité par un certains nombres d'inconvénients tels que son temps de demi-vie très court et sa mauvaise biodisponibilité. L'objectif de ce travail réside dans la conception et la synthèse d'analogues structuraux de la mélatonine métaboliquement plus stables et possédant une bonne biodisponibilité par voie orale. En remplaçant le noyau indolique de la mélatonine par un cycle isoquinoléinique et tétrahydroisoquinoléinique et en utilisant les relations structure-affinité-activité déjà établies dans d'autres séries, nous avons conçu et synthétisé différents ligands mélatoninergiques. Certains de ces composés ont fait, ou font encore, l'objet d'études pharmacologiques réalisées par les Laboratoires Servier, pour évaluer leur affinité, leur sélectivité, leur activité ainsi que leur biodisponibilité.LILLE1-BU (590092102) / SudocSudocFranceF

L'agomélatine (Valdoxan®, Thymanax®) (un nouvel antidépresseur)

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Lipid-lowering properties of 6-benzoyl-2(3H)-benzothiazolone and structurally related compounds

Fifteen compounds derived from the 2( 3H)-benzothiazolone template with an acyl side-chain in position-6 were evaluated for their lipid-lowering action in mice. Among these compounds, 6-benzoyl-2( 3H)-benzothiazolone was found to be the most potent one both in mice models receiving a hypercholesterolemic diet ( for 15 days) or a standard diet ( for 21 days). 6-Benzoyl-2( 3H)-benzothiazolone compares favorably with fenofibrate, the standard drug, both in terms of HDL-C/Chol ( High Density Lipoprotein-Cholesterol/Total Cholesterol) ratio and absence of liver hepatomegaly

Efficient and selective deprotection method for N-protected 2(3H)-benzoxazolones and 2(3H)-benzothiazolones

Cyclic carbamate flanked with heterocyclic or aliphatic moieties are frequently used in medicinal chemistry. The synthesis of derivatives bearing a free NH often requires the use of a protection method. A literature search reveals very few protection/deprotection methods for cyclic carbamates. In this paper, we described different methods applicable to 2(3H)-benzoxazolone and 2(3H)-benzothiazolone. (C) 2004 Elsevier Ltd. All rights reserved

(Hetero)aryl substituted thiazol-2,4-yl scaffold as human carbonic anhydrase I, II, VII and XIV activators

Using histamine as lead molecule, a library of (hetero)aryl substituted thiazol-2,4-yl derivatives incorporating pyridine as proton shuttling moiety were obtained and investigated as activators of human carbonic anhydrase (CA, EC 4.2.1.1) isoforms I, II, VII and XIV. Some derivatives displayed good activating and selectivity profiles. This study provides an interesting opportunity to study the thiazole scaffold for the design of CA activators (CAAs), possibly acting on the central nervous system and targeting pathologies involving memory and learning impairments

Quinazoline and phthalazine derivatives as novel melatonin receptor ligands analogues of agomelatine

International audienceFor further development of successors of Agomelatine through modulation of its pharmacokinetic properties, we report herein the design, synthesis and pharmacological results of a new family of melatonin receptor ligands. Issued from the introduction of quinazoline and phthalazine scaffolds carrying an ethyl amide lateral chain and a methoxy group as bioisosteric ligands analogues of previously developed Agomelatine. The biological activity of the prepared analogues was compared with that of Agomelatine. Quinazoline and phthalazine rings proved to be a versatile scaffold for easy feasible MT1 and MT2 ligands. Potent agonists with sub-micromolar binding affinity were obtained. However, the presence of two nitrogen atoms resulted in compounds with lower affinity for both MT1 and MT2, in comparison with the parent compound, balanced by the exhibition of good pharmacokinetic properties