Perfil de similaridade entre os principais genes envolvidos no rearranjo MLL na leucemia linfoblastica aguda/ Similarity profile between major genes involved in MLL rearrangement in acute lymphoblastic leukemia

A LLA caracterizada pela presença do rearranjo com o gene de linhagem mista MLL possui frequência em todos os estágios de idade, sendo considerado um marcador de obscuro prognóstico. A partir disto, o MLL possui uma diversidade de mais de 80 genes com capacidade de translocar-se. Dentre todos os genes que podem formar o rearranjo com o MLL, existem aqueles que possuem uma maior frequência e que em sua maioria, desempenham semelhança no fenótipo de LLA, de onde surge a indagação do motivo de tamanha semelhança, sendo estes genes tão distantes e distintos funcionalmente e molecularmente. O presente estudo buscou analisar a semelhança entre os genes MLL; AF4; AF6; AF9 e AF10, através da metodologia filogenética de máxima parcimônia. Foi observado uma grande distinção entre os genes analisados, como já esperado, contudo, os genes apresentaram maior quantidade de sítios conservados em seu estado selvagem, do que em seu estado translocado. O motivo da similaridade fenotípica e o método exato de atuação não está claro, sendo sugerido que as características similares podem estar relacionadas pela aquisição de um domínio N – terminal funcional (vinda do gene parceiro) ao qual é ausente na proteína do MLL selvagem, facilitando a interação com moléculas adjacentes e ligação ao DNA. Contudo, mais estudos são necessários para melhor compreensão da dinâmica entre os genes envolvidos no rearranjo MLL.

Polimorfismo e esteroides androgênicos anabólicos: uma revisão integrativa / Polymorphism and anabolic androgenic steroids: an integrative review

Esteroides androgênicos anabólicos (EAAs) são substâncias relacionadas a testosterona que estimularão o crescimento dos tecidos corporais e aumento da performance em exercícios. O uso desses esteroides por frequentadores de academia e fisiculturistas tem se tornado um problema de saúde pública. Determinados polimorfismos genéticos (SNPs), causam alterações no metabolismo destas substâncias podendo agravar os efeitos colaterais. Diante do exposto, o objetivo desta pesquisa é descrever a influência dos SNPs bem como a potencialização dos efeitos colaterais após uso contínuo de EAAs. Este estudo consiste em uma revisão narrativa realizada entre os meses de março e abril de 2019 utilizando-se artigos publicados entre os anos de 2008 e 2019 obtidos a partir do banco de dados PubMed utilizando os descritores obtidos através do DeCs: “Polymorphism” AND “Anabolic Agents”. Foram incluídos artigos que fizessem relação direta com o tema proposto e apresentasse resultados em humanos. Artigos que não abordavam a temática central desta pesquisa foram excluídos. Foram encontrados 29 artigos, após leitura prévia apenas 11 foram selecionados. Dentre os resultados obtidos, o polimorfismo no gene UGT2B17 foi o mais citado, o mesmo causa uma diminuição da excreção de testosterona pela urina, permitindo uma maior concentração no sangue podendo assim agravar os efeitos colaterais. Além deste, polimorfismos nos genes ATP8B1/ABCB11, CYP17 e receptores ?-adrenérgicos também foram citados como responsáveis por alterações metabólicas destas substâncias. Diante do exposto, este estudo possibilitou identificar quais são os polimorfismos relatados com maior frequência na literatura quando associado a EAAs. De toda forma, faz-se necessário novos estudos com o intuito de elucidar de forma clara quais prejuízos o uso indiscriminado destas substâncias pode trazer ao indivíduo em longo praz

PRKAB2 as a prognostic biomarker and Rottlerin as a potential chemotherapeutic for pediatric adrenocortical tumor

O tumor adrenocortical pediátrico (TAC) é uma neoplasia rara com alta heterogeneidade. Diferentemente do TAC adulto, os parâmetros anatomopatológicos são considerados imprecisos na predição do prognóstico dos pacientes, o que reflete dificuldades na determinação da progressão da doença, do tratamento e da biologia dos TACs. As proteínas quinases ativadas por AMP (AMPK), que possuem o gene PRKAB2 como produtor de uma das subunidades de seu complexo, exercem atividades cruciais para a manutenção do desenvolvimento embrionário e estão fortemente associadas às principais características do câncer. No entanto, pouco se sabe sobre seu papel no TAC. Esse estudo avaliou a associação entre o gene PRKAB2 e características clínicas e biológicas em 63 casos pacientes com tumores adrenocorticais pediátricos, bem como estudos in vitro em linhagem celular de TAC humano. A expressão gênica foi determinada por PCR em tempo real (RT-qPCR), e avaliação in silico de conjuntos de dados públicos de casos pediátricos de TAC. A análise de associação entre PRKAB2 e características clínicas foi realizada usando testes de Mann-Whitney, curvas de Kaplan-Meier, teste log-rank e análise multivariada através do método de Cox. A análise usando nossa coorte a expressão de conjuntos de dados públicos (GSE76019) revelou a associação entre níveis mais baixos de PRKAB2 com casos de recidiva, óbitos e metástase. Além disso, a baixa expressão de PRKAB2 foi significativamente associada a menor sobrevida livre de eventos e global, além de evidenciar a capacidade como marcador independente de pior prognóstico quando analisados em conjuntos com fatores associados a evolução dos pacientes. Nossos achados in vitro demostraram que o agente Rottlerin, uma droga com potencial de ativar AMPK, elevou os níveis proteicos e mRNA de PRKAB2. Além disso, a Rottlerin modulou as vias AMPK/mTOR, Wnt/β-catenina, SKP2, shh, MAPK, TNF. A nível funcional o tratamento com esse agente reduziu a proliferação celular, capacidade clonogênica e migração celular em linhagem de TAC humano NCI-H295R. Esses resultados sugerem que a Rotterin pode ser uma droga promissora no tratamento dos TAC.Pediatric adrenocortical tumor (ACT) is a rare neoplasm with high heterogeneity. Unlike the adult CAT, the anatomopathological parameters are considered inaccurate in predicting the prognosis of patients, which causes difficulties in the evolution of the disease, treatment and biology of CATs. AMP-activated protein kinases (AMPK), which have the PRKAB2 gene as the producer of one of the subunits of its complex, exert crucial activities for the maintenance of embryonic development and are strongly associated with the main characteristics of cancer. However, little is known about its role in TAC. This study evaluated the association between the PRKAB2 gene and clinical and biological characteristics in 63 patients with pediatric adrenocortical tumors, as well as in vitro studies on human TAC cell lines. Gene expression was determined by real-time PCR (RT-qPCR), and in silico evaluation of public datasets of pediatric cases of CAT. Association analysis between PRKAB2 and clinical characteristics was performed using Mann-Whitney tests, Kaplan-Meier curves, log-rank test and multivariate analysis using the Cox method. An analysis using our cohort expression from public datasets (GSE76019) revealed the association between lower PRKAB2 levels with cases of relapse, deaths and metastasis. In addition, low expression of PRKAB2 was significantly associated with lower event-free and overall survival, in addition to demonstrating its capacity as an independent marker of worse prognosis when analyzed in conjunction with factors associated with patient outcomes. Our in vitro tests demonstrated that the agent Rottlerin, a drug with the potential to activate AMPK, increased PRKAB2 protein and mRNA levels. Furthermore, Rottlerin modulated the AMPK/mTOR, Wnt/β-catenin, SKP2, shh, MAPK, TNF pathways. At a functional level, treatment with this agent showed cell waiting, clonogenic capacity and cell migration in the NCI-H295R human TAC lineage. These results suggest that Rotterin may be a promising drug in the treatment of CAT