Copper to Zinc Ratio as Disease Biomarker in Neonates with Early-Onset Congenital Infections

Copper (Cu) and zinc (Zn) are essential trace elements for regular development. Acute infections alter their metabolism, while deficiencies increase infection risks. A prospective observational case-control study was conducted with infected (n = 21) and control (n = 23) term and preterm newborns. We analyzed trace element concentrations by X-ray fluorescence, and ceruloplasmin (CP) by Western blot. Median concentration of Cu at birth (day 1) was 522.8 [387.1–679.7] μg/L, and Zn was 1642.4 ± 438.1 μg/L. Cu and Zn correlated positively with gestational age in control newborns. Cu increased in infected newborns from day 1 to day 3. CP correlated positively to Cu levels at birth in both groups and on day 3 in the group of infected neonates. The Cu/Zn ratio was relatively high in infected newborns. Interleukin (IL)-6 concentrations on day 1 were unrelated to Cu, Zn, or the Cu/Zn ratio, whereas C-reactive protein (CRP) levels on day 3 correlated positively to the Cu/Zn -ratio at both day 1 and day 3. We conclude that infections affect the trace element homeostasis in newborns: serum Zn is reduced, while Cu and CP are increased. The Cu/Zn ratio combines both alterations, independent of gestational age. It may, thus, constitute a meaningful diagnostic biomarker for early-onset infections. View Full-Tex

Selenium status in neonates with connatal infection

Einleitung Selen (Se) ist ein essentielles Spurenelement und ein notwendiger Bestandteil für die Biosynthese von Selenoproteinen, deren Funktionen sich über Redox-Homöostase, Schilddrüsenhormonmetabolismus, Spermatogenese und viele weitere physiologische Funktionen erstrecken. Der größte Teil des im Blut zirkulierenden Se ist in Form von Selenocystein an Selenoprotein P (SePP) gebunden, ein Transport-Glykoprotein und wichtiger Biomarker für den Se- Status. Der Se-Status erwachsener Menschen wird negativ von infektiösen Erkrankungen beeinflusst, und ein niedriger Se-Spiegel ist mit erhöhter Mortalität assoziiert. Es ist nicht bekannt, ob Ähnliches auch für Neugeborene gilt, die aufgrund des unreifen Immunsystems ein erhöhtes Risiko für Infektionen haben. Wir haben die Hypothese aufgestellt, dass eine Infektion in den frühen Lebenstagen einen negativen Einfluss auf den unreifen Se-Haushalt hat. Methodik Wir führten eine observative Fall-Kontroll Studie durch (02/2013-04/2014). Eingeschlossen wurden Neugeborene zweier Säuglings- Intensivstationen der Charité-Universitätsmedizin-Berlin. Vierundvierzig Kinder erfüllten die Einschlusskriterien und wurden in eine Kontroll- (n=23) und eine Infektionsgruppe (n=21) eingeteilt. Die Konzentrationen von Se bzw. SePP wurden mit Totalreflexions-Röntgenfluoreszenz-Spektroskopie bzw. ELISA gemessen. Die Messungen erfolgten für beide Gruppen anhand von Restblutproben, die am Tag der Geburt (d1), und für die Infektionsgruppe zusätzlich 48 Stunden später (d3), für Routineuntersuchungen abgenommen wurden. Ergebnisse Die Analysen dieser Proben zeigen, dass eine signifikante Korrelation zwischen den Konzentrationen von Se und SePP (b=0,025, rp=0,78***) gegeben ist. Mit einer Blutkonzentration von unter 20µg/l konnten wir bei fünf Neugeborenen ein signifikantes Selendefizit feststellen (Infektionsgruppe:4, Kontrollgruppe:1). Auch zeigten drei Kinder der Infektionsgruppe einen starken SePP Mangel (<0,5mg/l). Die univariate Analyse zeigt eine signifikant erniedrigte SePP- und Se-Konzentration der Infektionsgruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe (Se: p=0,027, b=−8,584, 95%CI −16,143, −1,026; SePPsqrt: p=0,045, b=− 0,125, 95%CI −0,247, −0,003). Auch zeigte sich, dass die SePP-Spiegel der Infektionsgruppe, unter der antibiotischen Therapie, von d1 (1,03mg/l, SD=0,10mg/l) auf d3 (1,34mg/l, SD=0,10mg/l) signifikant (p<0,001) anstiegen, die Se-Spiegel jedoch unverändert blieben. Die dazu korrespondierende Untersuchung der Antibiotikaspiegel zeigte eine negative Korrelation zwischen der Se- und der Gentamicin-Konzentration im Blut der Infektionsgruppe (rp=0,500*). Schlussfolgerung Die Kombination aus Se und SePP zeigt sich als guter Indikator für den Se-Status von Neugeborenen. Sowohl eine Infektion als auch die Therapie mit Aminoglykosiden haben einen negativen Einfluss auf den Se- Status. Wie auch schon in Vitro gezeigt wurde, deuten unsere Ergebnisse darauf hin, dass Aminoglykoside den Einbau von Se in SePP stören. Hieraus ergibt sich, dass unter Aminoglykosid-Antibiose die Bestimmung des Selenstatus schwierig ist, da selenarme SePP-Formen gebildet werden. Es bleibt zu bestimmen, ob eine adjuvante Selensupplementation diese Problematik aufheben kann und zu einer verbesserten Prognose führt.Introduction Selenium (Se) is an essential trace element, important for the biosynthesis of selenoproteins, which are important for various function of the body including redox homeostasis, thyroid hormone metabolism, spermatogenesis and other essential physiological pathways. The major fraction of circulating Se is bound to the selenocystein-containing selenoprotein P (SePP), which acts as an important transport protein and biomarker of the Se- status. Infectious diseases impair the Se-status of adults and are associated with an increased risk for mortality. Whether the same applies to neonates, who are at an increased risk for infections due to an immature immune system, is unknown. We hypothesised that an infection during the early days of life negatively affects the Se-status of neonates. Methods We conducted an observational case-control study (02/2013-04/2014). We included neonates from two intensive care units of the Charité-Universitätsmedizin-Berlin. Forty-four neonates met the inclusion criteria and were assigned to the control- (n=23) and the infection-group (n=21), respectively. The concentrations of Se and SePP were measured by total-reflection-X-ray-fluorescence-analysis and ELISA, respectively. The measurements were conducted from residual blood samples from the routine analysis, collected at day of birth (d1), and a second sample was collected from the infection group 48 hours later (d3). Results We identified a significant correlation between Se and SePP concentrations (b=0,025, rp=0,78***). Five neonates showed a significant Se deficiency with a Se blood concentration below 20 µg/l (infection group:4, control group:1), and three children from the infection-group had a SePP deficiency (<0.5mg/l). The univariate analysis indicated a significantly decreased concentration of SePP and Se in the infection-group as compared to the control group. Additionally, we observed a significant increase of SePP under antibiotic therapy from d1 (1.03mg/l, SD=0.10mg/l) to d3 (1.34mg/l, SD=0.10mg/l), however the Se concentration remained unchanged. This finding indicates the biosynthesis of Se-poor SePP variants. We also found a significant negative correlation between the concentration of Se and Gentamicin in the blood of the infected neonates (rp=0.500*), supporting this hypothesis. Conclusion The combination of both, Se and SePP concentrations, provides a good assessment of the Se- status of neonates. Both, an ongoing infection and the therapy with aminoglycosides negatively affect the Se-status. As it could be shown in vitro, our results indicate that aminoglycosides impair the incorporation of Se into SePP, giving rise to Se-poor SePP variants. It remains to be determined whether an adjuvant Se supplementation is suitable to overcome this disturbance of Se-status and SePP-dependent Se transport during infection