Interações entre fatores de crescimento (GFs) e o receptor de progesterona (PR) em câncer de mama

En trabajos previos hemos demostramos la existencia de interacciones bi-direccionales entre las vías de los progestá- genos y de la heregulina (HRG) en cáncer mamario. Encontramos que los progestágenos regulan la actividad y expresión del ErbB-2 y de la HRG. Describimos que la interacción entre la vía de la progesterona y de la HRG ocurre a nivel del PR que es activado transcripcionalmente por la HRG. Además encontramos que los progestágenos inducen la activación transcripcional de la proteína transductora de señales y activadora de la transcripción 3 (Stat3), que es un requisito para el crecimiento inducido por progestágenos en cáncer mamario. Demostramos que Stat3 es un punto de convergencia entre las vías de PR y de HRG/ErbB-2 en cáncer de mama, ya que la HRG, a través del ErbB-2, induce la activación de Stat3 mediante la integración del PR como molécula señalizadora. En línea con estos resultados, describimos la función de Stat3 como coactivador del PR activado por progesterona y como integrante de un complejo transcripcional en donde ErbB-2 actúa como coactivador de Stat3 sobre el promotor de ciclina D1. Estos resultados proveen nuevos blancos moleculares como terapéuticas alternativas para el tratamiento del cáncer de mama resistente a las terapias anti-hormonales y anti-tirosina quinasa.Accumulating findings, including ours, have proven the presence of bidirectional interactions between progestins and heregulin (HRG) signaling pathways in breast cancer. On the one hand, we showed that PR activates the HRG/ErbB-2 pathway. On the other, we found that HRG induces PR transcriptional activation. We have provided the first demonstration that progestins induced transcriptional activation of the signal transducer and activator of transcription 3 (Stat3), which is an absolute requirement for progestin-mediated in vitro and in vivo breast cancer growth. We have identified Stat3 as a convergence point between PR and HRG/ErbB-2 signaling pathways in breast cancer, given that Stat3 is activated by HRG via ErbB-2 and through the co-option of PR function as a signaling molecule. In line with these results, we have described Stat3 as a coactivator of ligand activatedPR and as part of a novel transcriptional complex where ErbB-2 functions as a Stat3 coactivator in progestin-induced cyclin D1 promoter activation. These results provide novel molecular targets as alternative therapies for breast cancer resistant to anti-hormonal and anti-tyrosine kinase therapies.Em trabalhos prévios temos demonstrado a existência de interações bidirecionais entre as vias dos progestágenos e da heregulina (HRG) em câncer mamário. Encontramos que os progestágenos regulam a atividade e expressão do ErbB-2 e da HRG. Descrevemos que a interação entre a via da progesterona e da HRG ocorre em nível do PR que é ativado transcricionalmente pela HRG. Além disso encontramos que os progestágenos induzem a ativação transcricional da proteína transdutora de sinais e ativadora da transcrição 3 (Stat3), que é um requisito para o crescimento induzido por progestágenos em câncer mamário. Demonstramos que Stat3 é um ponto de convergência entre as vias de PR e de HRG/ErbB-2 em câncer de mama, já que a HRG, através do ErbB-2, induz a ativação de Stat3 mediante a integração do PR como molé- cula sinalizadora. Em linha com estes resultados, descrevemos a função de Stat3 como coativador do PR ativado por progesterona e como integrante de um complexo transcricional onde ErbB-2 atua como coativador de Stat3 sobre o promotor de ciclina D1. Estes resultados fornecem novos alvos moleculares como terapêuticas alternativas para o tratamento do câncer de mama resistente às terapias anti-hormonais e anti-tirosina quinase.Fil: Elizalde, Patricia Virginia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Proietti Anastasi, Cecilia Jazmín. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Schillaci, Roxana. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Balaña, Maria Eugenia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Labriola, Leticia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Salatino, Mariana. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Beguelin, Wendy. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Carnevale, Romina Paula. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Díaz Flaqué, María Celeste. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Charreau, Eduardo Hernan. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; Argentin

p42/p44 MAPK-mediated Stat3 Ser727 phosphorylation is required for progestin-induced full activation of Stat3 and breast cancer growth

Stat3 is a signaling node for multiple oncogenic pathways and is therefore frequently active in breast cancer. As experimental and clinical evidence reveals that progestins are key players in controlling mammary gland tumorigenesis, we studied Stat3 participation in this event. We have previously shown that progestins induce Stat3Tyr705 phosphorylation and its transcriptional activation in breast cancer cells. In this study, we demonstrate that progestins also induce Stat3 phosphorylation at Ser727 residue, which occurs via activation of c-Src/p42/p44 MAPK pathways in murine progestin-dependent C4HD cells and in T-47D cells. Expression of a Stat3S727A vector, which carries a serine-to-alanine substitution at codon 727, shows that Stat3Ser727 phosphorylation is required for full transcriptional activation of cyclin D1 gene expression by progestins and for in vivo Stat3 recruitment on cyclin D1 promoter. Transfection of Stat3S727A in murine and human breast cancer cells abolished progestin-induced in vitro and in vivo growth. Moreover, we found a positive correlation between progesterone receptor expression and nuclear localization of Stat3Ser727 phosphorylation in breast cancer biopsies. These data highlight Stat3 phosphorylation in Ser727 residue as a nongenomic action by progestins, necessary to promote breast cancer growth.Fil: Tkach, Mercedes. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental (i); ArgentinaFil: Rosemblit, Cinthia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental (i); ArgentinaFil: Rivas, Martin Alfredo. Vall d; España. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental (i); ArgentinaFil: Proietti Anastasi, Cecilia Jazmín. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental (i); ArgentinaFil: Díaz Flaqué, María Celeste. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental (i); ArgentinaFil: Mercogliano, María Florencia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental (i); ArgentinaFil: Beguelin, Wendy. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental (i); ArgentinaFil: Maronna, Esteban. Sanatorio Mater Dei; ArgentinaFil: Guzman, Pablo. Universidad de la Frontera. Facultad de Medicina; ChileFil: Gercovich, Felipe G.. Instituto Oncológico Henry Moore; ArgentinaFil: Gil Deza, Ernesto. Instituto Oncológico Henry Moore; ArgentinaFil: Elizalde, Patricia Virginia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental (i); ArgentinaFil: Schillaci, Roxana. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental (i); Argentin

Progesterone receptor assembly of a transcriptional complex along with activator protein 1, signal transducer and activator of transcription 3 and ErbB-2 governs breast cancer growth and predicts response to endocrine therapy

The role of the progesterone receptor (PR) in breast cancer remains a major clinical challenge. Although PR induces mammary tumor growth, its presence in breast tumors is a marker of good prognosis. We investigated coordinated PR rapid and nonclassical transcriptional effects governing breast cancer growth and endocrine therapy resistance.Fil: Díaz Flaqué, María Celeste. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental (i); ArgentinaFil: Galigniana, Natalia Maricel. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental (i); ArgentinaFil: Beguelin, Wendy. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental (i); ArgentinaFil: Vicario, Rocio. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental (i); ArgentinaFil: Proietti Anastasi, Cecilia Jazmín. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental (i); ArgentinaFil: Cordo Russo, Rosalia Ines. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental (i); ArgentinaFil: Rivas, Martin Alfredo. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental (i); ArgentinaFil: Tkach, Mercedes. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental (i); ArgentinaFil: Guzmán, Pablo. Universidad de la Frontera; ChileFil: Roa, Juan C.. Universidad de la Frontera; ChileFil: Maronna, Esteban. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental (i); Argentina. Sanatorio Mater Dei; ArgentinaFil: Pineda, Viviana. Universidad de la Frontera; ChileFil: Muñoz, Sergio. Universidad de la Frontera; ChileFil: Mercogliano, María Florencia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental (i); ArgentinaFil: Charreau, Eduardo Hernan. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental (i); ArgentinaFil: Yankilevich, Patricio. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigación en Biomedicina de Buenos Aires; ArgentinaFil: Schillaci, Roxana. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental (i); ArgentinaFil: Elizalde, Patricia Virginia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental (i); Argentin

Clinical relevance of ErbB-2/HER2 nuclear expression in breast cancer

<p>Abstract</p> <p>Background</p> <p>The biological relevance of nuclear ErbB-2/HER2 (NuclErbB-2) presence in breast tumors remains unexplored. In this study we assessed the clinical significance of ErbB-2 nuclear localization in primary invasive breast cancer. The reporting recommendations for tumor marker prognostic studies (REMARK) guidelines were used as reference.</p> <p>Methods</p> <p>Tissue microarrays from a cohort of 273 primary invasive breast carcinomas from women living in Chile, a Latin American country, were examined for membrane (MembErbB-2) and NuclErbB-2 expression by an immunofluorescence (IF) protocol we developed. ErbB-2 expression was also evaluated by immunohistochemistry (IHC) with a series of antibodies. Correlation between NuclErbB-2 and MembErbB-2, and between NuclErbB-2 and clinicopathological characteristics of tumors was studied. The prognostic value of NuclErbB-2 in overall survival (OS) was evaluated using Kaplan-Meier method, and Cox model was used to explore NuclErbB-2 as independent prognostic factor for OS.</p> <p>Results</p> <p>The IF protocol we developed showed significantly higher sensitivity for detection of NuclErbB-2 than IHC procedures, while its specificity and sensitivity to detect MembErbB-2 were comparable to those of IHC procedures. We found 33.6% NuclErbB-2 positivity, 14.2% MembErbB-2 overexpression by IF, and 13.0% MembErbB-2 prevalence by IHC in our cohort. We identified NuclErbB-2 positivity as a significant independent predictor of worse OS in patients with MembErbB-2 overexpression. NuclErbB-2 was also a biomarker of lower OS in tumors that overexpress MembErbB-2 and lack steroid hormone receptors.</p> <p>Conclusions</p> <p>We revealed a novel role for NuclErbB-2 as an independent prognostic factor of poor clinical outcome in MembErbB-2-positive breast tumors. Our work indicates that patients presenting NuclErbB-2 may need new therapeutic strategies involving specific blockage of ErbB-2 nuclear migration.</p

Activation of Stat3 by Heregulin/ErbB-2 through the Co-Option of Progesterone Receptor Signaling Drives Breast Cancer Growth▿ †

Cross talk between the steroid hormone receptors for estrogen and progesterone (PR) and the ErbB family of receptor tyrosine kinases appears to be a hallmark of breast cancer growth, but its underlying mechanism remains poorly explored. Here we have highlighted signal transducer and activator of transcription 3 (Stat3) as a key protein activated by heregulin (HRG), a ligand of the ErbB receptors, through co-opted, ligand-independent PR function as a signaling molecule. Stat3 activation was an absolute requirement in HRG-induced mammary tumor growth, and targeting Stat3 effectively inhibited growth of breast cancer cells with activated HRG/ErbB-2 and PR. Our findings unravel a novel potential therapeutic intervention in PR- and ErbB-2-positive breast tumors, involving the specific blockage of PR signaling activity

Progesterone Receptor Induces ErbB-2 Nuclear Translocation To Promote Breast Cancer Growth via a Novel Transcriptional Effect: ErbB-2 Function as a Coactivator of Stat3

Progesterone receptor (PR) and ErbB-2 bidirectional cross talk participates in breast cancer development. Here, we identified a new mechanism of the PR and ErbB-2 interaction involving the PR induction of ErbB-2 nuclear translocation and the assembly of a transcriptional complex in which ErbB-2 acts as a coactivator of Stat3. We also highlighted that the function of ErbB-2 as a Stat3 coactivator drives progestin-induced cyclin D1 promoter activation. Notably, PR is also recruited together with Stat3 and ErbB-2 to the cyclin D1 promoter, unraveling a new and unexpected nonclassical PR genomic mechanism. The assembly of the nuclear Stat3/ErbB-2 transcriptional complex plays a key role in the proliferation of breast tumors with functional PR and ErbB-2. Our findings reveal a novel therapeutic intervention for PR- and ErbB-2-positive breast tumors via the specific blockage of ErbB-2 nuclear translocation.Fil: Beguelin, Wendy. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental (i); Argentina; ArgentinaFil: Díaz Flaqué, María Celeste. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental (i); Argentina; ArgentinaFil: Proietti Anastasi, Cecilia Jazmín. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental (i); Argentina; ArgentinaFil: Cayrol, Maria Florencia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental (i); Argentina; ArgentinaFil: Rivas, Martin Alfredo. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental (i); Argentina; ArgentinaFil: Tkach, Mercedes. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental (i); Argentina; ArgentinaFil: Rosemblit, Cinthia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental (i); Argentina; ArgentinaFil: Tocci, Johanna Melisa. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental (i); Argentina; ArgentinaFil: Charreau, Eduardo Hernan. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental (i); Argentina; ArgentinaFil: Schillaci, Roxana. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental (i); Argentina; ArgentinaFil: Elizalde, Patricia Virginia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental (i); Argentina; Argentin

Targeting Stat3 induces senescence in tumor cells and elicits prophylactic and therapeutic immune responses against breast cancer growth mediated by NK cells and CD4 + T cells

Aberrant Stat3 activation and signaling contribute to malignant transformation by promoting cell cycle progression, inhibiting apoptosis, and mediating tumor immune evasion. Stat3 inhibition in tumor cells induces the expression of chemokines and proinflammatory cytokines, so we proposed to apply Stat3-inhibited breast cancer cells as a source of immunogens to induce an antitumor immune response. Studies were performed in two murine breast cancer models in which Stat3 is activated: progestin-dependent C4HD cells and 4T1 cells. We immunized BALB/c mice with irradiated cancer cells previously transfected with a dominant-negative Stat3 vector (Stat3Y705F) in either a prophylactic or a therapeutic manner. Prophylactic administration of breast cancer cells transfected with Stat3Y705F (Stat3Y705F-breast cancer cells) inhibited primary tumor growth compared with administration of empty vector-transfected cells in both models. In the 4T1 model, 50% of the challenged mice were tumor free, and the incidence of metastasis decreased by 90%. In vivo assays of C4HD tumors showed that the antitumor immune response involves the participation of CD4 + T cells and cytotoxic NK cells. Therapeutic immunization with Stat3Y705F-breast cancer cells inhibited tumor growth, promoted tumor cell differentiation, and decreased metastasis. Furthermore, inhibition of Stat3 activation in breast cancer cells induced cellular senescence, contributing to their immunogenic phenotype. In this work, we provide preclinical proof of concept that ablating Stat3 signaling in breast cancer cells results in an effective immunotherapy against breast cancer growth and metastasis. Moreover, our findings showing that Stat3 inactivation results in induction of a cellular senescence program disclose a potential mechanism for immunotherapy research. Copyright © 2012 by The American Association of Immunologists, Inc.Fil: Tkach, Mercedes. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Coria, Mirta Lorena. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Hospital de Clínicas General San Martín; ArgentinaFil: Rosemblit, Cinthia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Rivas, Martin Alfredo. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Proietti Anastasi, Cecilia Jazmín. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Díaz Flaqué, María Celeste. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Beguelin, Wendy. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Frahm, Isabel. Sanatorio Mater Dei; ArgentinaFil: Charreau, Eduardo Hernan. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Cassataro, Juliana. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Hospital de Clínicas General San Martín; ArgentinaFil: Elizalde, Patricia Virginia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Schillaci, Roxana. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; Argentin