Safety and efficacy of GABAA α5 antagonist S44819 in patients with ischaemic stroke: a multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled trial

Background: S44819, a selective GABAA α5 receptor antagonist, reduces tonic post-ischaemic inhibition of the peri-infarct cortex. S44819 improved stroke recovery in rodents and increased cortical excitability in a transcranial magnetic stimulation study in healthy volunteers. The Randomized Efficacy and Safety Trial of Oral GABAA α5 antagonist S44819 after Recent ischemic Event (RESTORE BRAIN) aimed to evaluate the safety and efficacy of S44819 for enhancing clinical recovery of patients with ischaemic stroke. Methods: RESTORE BRAIN was an international, randomised, double-blind, parallel-group, placebo-controlled, multicentre phase 2 trial that evaluated the safety and efficacy of oral S44189 in patients with recent ischaemic stroke. The study was done in specialised stroke units in 92 actively recruiting centres in 14 countries: ten were European countries (Belgium, Czech Republic, France, Germany, Hungary, Italy, Netherlands, Poland, Spain, and the UK) and four were non-European countries (Australia, Brazil, Canada, and South Korea). Patients aged 18–85 years with acute ischaemic stroke involving cerebral cortex (National Institute of Health Stroke Scale [NIHSS] score 7–20) without previous disability were eligible for inclusion. Participants were randomly assigned to receive 150 mg S44819 twice a day, 300 mg S44819 twice a day, or placebo twice a day by a balanced, non-adaptive randomisation method with a 1:1:1 ratio. Treatment randomisation and allocation were centralised via the interactive web response system using computer-generated random sequences with a block size of 3. Blinding of treatment was achieved by identical appearance and taste of all sachets. Patients, investigators and individuals involved in the analysis of the trial were masked to group assignment. The primary endpoint was the modified Rankin Scale (mRS) score 90 days from onset of treatment, evaluated by shift analysis (predefined main analysis) or by dichotomised analyses using 0–1 versus 2–6 and 0–2 versus 3–6 cutoffs (predefined secondary analysis). Secondary endpoints were the effects of S44819 on the NIHSS and Montreal Cognitive Assessment (MoCA) scores, time needed to complete parts A and B of the Trail Making Test, and the Barthel index. Efficacy analyses were done on all patients who received at least one dose of treatment and had at least one mRS score taken after day 5 (specifically, on or after day 30). Safety was compared across treatment groups for all patients who received at least one dose of treatment. The study was registered at ClinicalTrials.gov, NCT02877615. Findings: Between Dec 19, 2016, and Nov 16, 2018, 585 patients were enrolled in the study. Of these, 197 (34%) were randomly assigned to receive 150 mg S44819 twice a day, 195 (33%) to receive 300 mg S44819 twice a day, and 193 (33%) to receive placebo twice a day. 189 (96%) of 197 patients in the 150 mg S44819 group, 188 (96%) of 195 patients in the 300 mg S44819 group, and 191 (99%) patients in the placebo group received at least one dose of treatment and had at least one mRS score taken after day 5, and were included in efficacy analyses. 195 (99%) of 197 patients in the 150 mg S44819 group, 194 (99%) of 195 patients in the 300 mg S44819 group, and 193 (100%) patients in the placebo group received at least one dose of treatment, and were included in safety analyses. The primary endpoint of mRS at day 90 did not differ between each of the two S44819 groups and the placebo group (OR 0·91 [95% CI 0·64–1·31]; p=0·80 for 150 mg S44819 compared with placebo and OR 1·17 [95% CI 0·81–1·67]; p=0·80 for 300 mg S44819 compared with placebo). Likewise, dichotomised mRS scores at day 90 (mRS 0–2 vs 3–6 or mRS 0–1 vs 2–6) did not differ between groups. Secondary endpoints did not reveal any significant group differences. The median NIHSS score at day 90 did not differ between groups (4 [IQR 2–8] in 150 mg S44819 group, 4 [2–7] in 300 mg S44819 group, and 4 [2–6] in placebo group), nor did the number of patients at day 90 with an NIHSS score of up to 5 (95 [61%] of 156 in 150 mg S44819 group, 106 [66%] of 161 in 300 mg S44819 group, and 104 [66%] of 157 in placebo group) versus more than 5 (61 [39%] in 150 mg S44819 group, 55 [34%] in 300 mg S44819 group, and 53 [34%] in placebo group). Likewise, the median MoCA score (22·0 [IQR 17·0–26·0] in 150 mg S44819 group, 23·0 [19·0–26·5] in 300 mg S44819 group, and 22·0 [17·0–26·0] in placebo group), time needed to complete parts A (50 s [IQR 42–68] in 150 mg S44819 group, 49 s [36–63] in 300 mg S44819 group, and 50 s [38–68] in placebo group) and B (107 s [81–144] in 150 mg S44819 group, 121 s [76–159] in 300 mg S44819 group, and 130 s [86–175] in placebo group) of the Trail Making Test, and the Barthel index (90 [IQR 60–100] in 150 mg S44819 group, 90 [70–100] in 300 mg S44819 group, and 90 [70–100] in placebo group) were similar in all groups. Number and type of adverse events were similar between the three groups. There were no drug-related adverse events and no drug-related deaths. Interpretation: There was no evidence that S44819 improved clinical outcome in patients after ischaemic stroke, and thus S44819 cannot be recommended for stroke therapy. The concept of tonic inhibition after stroke should be re-evaluated in humans. Funding: Servier

Mise au point d'un outil d'aide à la décision dans le domaine du risque sismique. Démarche expérimentale d'appropriation de la problématique des risques par les acteurs d'une collectivité urbaine (RP-50020-FR )

Référence : BRGM/RP-50020-FRRapport commandité par la Région Rhône-AlpesSynthèse Le risque naturel est une réalité pour de nombreuses collectivités et leurs services techniques ne l'ignorent pas. Toutefois les acteurs susceptibles d'y être confrontés, et d'en améliorer la prévention, tels que les entreprises, les populations ou les gouvernants ne l'ont pas toujours intégré. En effet, les problèmes sociaux, économiques ou politiques sont parfois plus préoccupants pour les responsables d'une collectivité qui laissent la prise en compte du risque naturel à la charge des responsables de la sécurité. Pourtant, un évènement sismique faible peut avoir des conséquences sociales ou économiques : des populations à faibles revenus peuvent être déplacées à la suite de rénovations entraînant une hausse de l'immobilier, de même que des entreprises peuvent être pénalisées par la perturbation de réseaux de télécommunication ou l'affectation de leurs salariés. Pour que le risque soit pris en compte par tous les acteurs d'une collectivité, il doit donc leur être présenté selon leur culture et doit être intégré dans le cadre de leurs préoccupations. Faut-il pour parler du risque, développer autant de discours qu'il y a d'acteurs ? Probablement non, car si les acteurs sont multiples ils appartiennent néanmoins tous à la collectivité et celle-ci n'a qu'une échelle de valeurs. C'est selon ce principe que la recherche a été menée. Réalisée dans le cadre du programme de recherche " Génie urbain et environnement ", financé par le contrat de plan Etat-Région Rhône Alpes 1994-1999, elle a pour objectif de définir une méthode permettant l'appropriation de la problématique du risque par les acteurs d'une collectivité territoriale. L'application pratique de cette recherche a été effectuée avec l'appui du district annécien. Cette recherche a nécessité l'association de compétences dans le domaine des risques, des aléas et des enjeux ainsi que dans celui de l'identification des Cohérences culturelles d'une collectivité. Elle est le résultat des travaux menés conjointement par le BRGM, l'Institut Cohérences, Nicaya et l'Université de Savoie. La recherche a porté sur l'appréhension de la problématique du risque par les différents acteurs, les conditions culturelles de l'appropriation active et sur les conditions du partage de la connaissance et de la compréhension. La mise en oeuvre des connaissances, à travers des décisions communes et la recherche collective de solutions n'a pas été abordée dans ce travail

R\ue9alisation du second \u153uvre et d\u2019am\ue9nagements domestiques entre l\u2019\uc9n\ue9olithique et l\u2019\ue2ge du Bronze en Italie: observations arch\ue9ologiques et g\ue9oarch\ue9ologiques

Cette contribution a pour but de montrer la variabilit\ue9 dans la r\ue9alisation du second oeuvre en terre en Italie, entre le IVe mill\ue9naire et le IIe mill\ue9naire (\uc9n\ue9olithique et \ue2ge du Bronze). Les choix li\ue9s \ue0 la s\ue9lection des mati\ue8res premi\ue8res et aux modalit\ue9s de mise en oeuvre sont analys\ue9s \ue0 partir de diff\ue9rentes \ue9chelles d\u2019observation : observation sur le terrain, examen macroscopique et m\ue9soscopique des mat\ue9riaux en laboratoire, analyse microscopique en lame mince. Les sites choisis pour l\u2019\ue9tude se caract\ue9risent par des chronologies ou par des contextes socio-\ue9conomiques et environnementaux diff\ue9rents. Si, d\u2019un c\uf4t\ue9, il est possible de reconna\ueetre l\u2019existence de savoir-faire r\ue9pandus et typiques de cette p\ue9riode, d\u2019un autre c\uf4t\ue9, ou pourra noter les particularit\ue9s de chaque contexte, qui sont fonction non seulement des mati\ue8res premi\ue8res \ue0 disposition, mais aussi des besoins contingents et de la trajectoire historique de chaque communaut\ue9 humaine \ue0 l\u2019\ue9chelle locale ou r\ue9gionale