Leczenie nilotynibem chorego na przewlekłą białaczkę szpikową po wcześniejszych niepowodzeniach zastosowania imatynibu i dazatynibu

Introduction of tyrosine kinase inhibitors (TKI) in chronic myelogenous leukemia (CML) hassignificantly improved prognosis. Unfortunately, upon the introduction of TKI treatment, cases oftreatment failure and numerous side effects have been raported. In this paper we present a caseof a patient diagnosed with CML whose treatment was initiated prior to introduction of TKI.Initially, the patient received hydroxyurea and interferon. First-line TKI treatment — imatinib— proved to be ineffective. After 6 months of treatment a minimal cytogenetic response (75% ofPhiladelphia+ [Ph+] cells) was achieved. After 12 months of treatment, no cytogenetic response to imatinib (100% Ph+ cells) was observed. 2nd-line treatment with dasatinib was included.Despite the efficacy of the treatment (the desired levels of cytogenetic and molecular remission wereachieved), the treatment was discontinued due to complications. After 6 days of treatment pleuraleffusion has been reported. Which after discontinuation of therapy and conservative treatment.Relapse of effusion was observed after 6 years of therapy. The presence of fluid in the pleuralcavity was accompanied by extensive infiltration with inflammatory cells. As a next time therapynilotinib was started. Symptoms of intolerance, which were observed initially, spontaneously resolved.Complete cytogenetic remission and a higher molecular response (MR4.5) were achieved.The patient remains under observation.Wprowadzenie do terapii przewlekłej białaczki szpikowej (CML) inhibitorów kinazy tyrozynowej (TKI) znacznie poprawiło rokowanie pacjentów z rozpoznaniem tej choroby. Niestety, wraz z wprowadzeniem leczenia TKI odnotowano przypadki niepowodzeń terapii i liczne działania niepożądane. W pracy opisano przypadek chorego z rozpoznaniem CML w fazie przewlekłej, u którego leczenie rozpoczęto przed wprowadzeniem do terapii TKI. Początkowo chory otrzymywał hydroksymocznik i interferon α. Leczenie pierwszej linii za pomocą TKI — imatynibu — okazało się nieskuteczne. Po 6 miesiącach leczenia uzyskano minimalną odpowiedź cytogenetyczną (75% komórek Filadelfia- -dodatnich [Ph+]), po 12 miesiącach stwierdzono brak odpowiedzi cytogenetycznej na imatynib (100% komórek Ph+). Włączono leczenie drugiej linii dazatynibem. Mimo skuteczności stosowanego leczenia (uzyskano pożądane poziomy remisji cytogenetycznej i molekularnej) przerwano je z powodu powikłań. Po 6 dniach stwierdzono u chorego wysięk opłucnowy. Zmiany ustąpiły po odstawieniu leku i leczeniu zachowawczym. Nawrót wysięku stwierdzono po 6 latach terapii. Obecności płynu w jamach opłucnowych towarzyszyły rozległe nacieki z komórek zapalnych. W kolejnym etapie rozpoczęto leczenie nilotynibem. Początkowo obserwowane objawy nietolerancji ustąpiły. W badaniach kontrolnych utrzymują się całkowita remisja cytogenetyczna oraz większa odpowiedź molekularna (MR4,5). Pacjent pozostaje pod kontrolą

Rzadki przypadek złożonej translokacji wariantowej t(9;22;6;17;1) w przewlekłej białaczce szpikowej

Obecność chromosomu Filadelfia (Philadelphia – Ph) w przewlekłej białaczce szpikowej (PBSz) jest swoistą zmianą cy­togenetyczną wynikającą z wzajemnej translokacji pomiędzy chromosomami 9 i 22. W 5–10% nowo diagnozowanych przypadków dochodzi do translokacji wariantowych (vPh), które angażują więcej chromosomów. W pracy przedsta­wiono przypadek pacjenta z PBSz ze złożoną translokacją wariantową pomiędzy chromosomami: 1, 6, 9, 17 i 22. Analiza molekularna nie wykazała obecności mutacji w domenie kinazowej genu fuzyjnego BCR-ABL1, ani mutacji genu TP53. Po zastosowaniu leczenia imatynibem w 1. linii stwierdzono brak odpowiedzi cytogenetycznej oraz molekularnej. Zmiana leczenia na dazatynib spowodowała uzyskanie minimalnej (minCyR), a następnie mniejszej odpowiedzi cytogenetycznej (mCyR). Po zastosowaniu nilotynibu w 3. linii leczenia uzyskano całkowitą odpowiedź molekularną (CMolR) i powodzenie terapii. Prawdopodobnie przyczyną niepowodzeń 1. i 2. linii leczenia była utrata fragmentu obszaru 17p13 w rezultacie translokacji wariantowej. Zmiana ta jest funkcjonalnie równoważna utracie jednej kopii genu TP53. Analiza przedstawio­nego przypadku potwierdza, jak istotna jest szczegółowa ocena składu złożonych translokacji wariantowych vPh, a także wspólna diagnostyka cytogenetyczna i molekularna w monitorowaniu przebiegu leczenia PBSz. Pozwala to na rozpoznanie pacjentów podwyższonego ryzyka, a identyfikacja zaburzenia umożliwia zastosowanie skutecznych strategii leczenia

Złożona translokacja wariantowa t(9;22;6;17;1) w przebiegu leczenia przypadku przewlekłej białaczki szpikowej.

The presence of the Philadelphia chromosome (Ph) in chronic myelogenous leukaemia (CML) is a specific cytogenetic change resulting from a reciprocal translocation between chromosomes 9 and 22. In 5–10% of newly diagnosed cases there are variant translocations (vPh) involving more chromosomes. This paper presents the case of a CML patient with a complex variant translocation involving chromosomes 1, 6, 9, 17 and 22. A molecular analysis did not reveal any muta­tion in the kinase domain of BCR-ABL1 gene or the mutation of TP53 gene. After the first-line treatment with imatinib no cytogenetic or molecular response was obtained. The change of treatment to dasatinib resulted in a minimal cytogenetic response (minCyR) followed by a minor cytogenetic response (mCyR). The application of nilotinib in the third-line treatment resulted in a complete molecular response (CMolR) and therapy success. The likely reason for the failure of the first- and second-line treatment was the loss of a fragment of the 17p13 region as a result of a variant translocation. The change can be a functional equivalent of the loss of one copy of TP53. The analysis of presented case confirms the significance of the detailed evaluation of the composition of vPh complex variant translocations as well as importance of combination cytogenetic and molecular diagnostics in CML treatment monitoring. It makes possible to adequate diagnose higher-risk patients and apply effective treatment strategies if an aberration is identified.Obecność chromosomu Philadelphia (Ph) w przewlekłej białaczce szpikowej (PBSz) jest swoistą zmianą cytogenetyczną wynikającą z wzajemnej translokacji pomiędzy chromosomami 9 i 22. W 5-10% nowo diagnozowanych przypadków dochodzi do translokacji wariantowych (vPh), które angażują więcej chromosomów. W pracy przedstawiono przypadek 52-letniego mężczyzny ze stwierdzoną w badaniu cytogenetycznym i molekularnym przewlekłą białaczką szpikową ze złożoną translokacją pomiędzy chromosomami: 1, 6, 9, 17 i 22. Analiza molekularna nie wykazała obecności mutacji w domenie kinazowej genu fuzyjnego BCR-ABL1, ani mutacji genu TP53. Po zastosowaniu leczenia imatynibem w I linii, stwierdzono brak odpowiedzi cytogenetycznej oraz molekularnej. Zmiana leczenia na dazatynib spowodowała uzyskanie minimalnej (minCyR), a następnie mniejszej odpowiedzi cytogenetycznej (mCyR). Po zastosowaniu nilotynibu w III linii leczenia uzyskano całkowitą odpowiedź molekularną (CMolR) i powodzenie terapii. Prawdopodobnie przyczyną niepowodzeń I i II linii leczenia była utrata fragmentu obszaru 17p13 w rezultacie translokacji wariantowej. Zmiana ta jest funkcjonalnie równoważna utracie jednej kopii genu TP53. Analiza przedstawionego przypadku potwierdza, jak istotna jest szczegółowa ocena składu złożonych translokacji wariantowych vPh+, a także wspólna diagnostyka cytogenetyczna i molekularna oraz monitorowanie leczenia przebiegu PBSz. Pozwala to na ujawnienie pacjentów podwyższonego ryzyka, a identyfikacja zaburzenia umożliwia zastosowanie skutecznych strategii leczenia. The presence of the Philadelphia chromosome (Ph) in chronic myeloid leukemia (CML) is a specific cytogenetic change resulting from reciprocal translocation between chromosomes 9 and 22. Variant translocations (vPh) involving more chromosomes occur in 5-10% of newly diagnosed cases. In this study we present the case of a 52-year-old man with vPh in complex translocation between five chromosomes: 1, 6, 9, 17 and 22, diagnosed by cytogenetic and molecular studies. Molecular analysis showed no mutation in the BCR-ABL1 kinase domain of the fusion gene and no mutation of the TP53 gene. Patient demonstrated no cytogenetic and molecular response to standard-dose imatinib in the first-line treatment. Dasatinib therapy, after imatinib failure, induced minimal cytogenetic response (minCyR) followed by minor cytogenetic response (mCyR). Complete molecular response (CMolR) was achieved on the third-line nilotinib therapy. The first and second-line treatment failure could be caused by the loss of a fragment within the 17p13 region, which can be functionally equivalent to the deletion of one copy of TP53 gene. The analysis of the presented case confirms the importance of a detailed assessment of the composition of vPh complex variant translocations, as well as combined cytogenetic and molecular diagnostics in monitoring of the treatment of CML. This approach allows detection of high-risk patients and the identification of the abnormalities enables the use of the most effective treatment strategies