Mitochondria and oxidative stress participation in renal inflammatory process

La muerte celular programada y fibrosis renal son procesos inherentes a la enfermedad renal crónica, y en tal sentido ha sido recientemente descripto, una clara desregulación de la maquinaria respiratoria mitocondrial en pacientes con enfermedad renal crónica asociada con un aumento del estrés oxidativo. Las células tubulares lesionadas vinculadas a los macrófagos intersticiales, y miofibroblastos producen citoquinas y factores de crecimiento que promueven un estado inflamatorio, inducen la apoptosis de las células tubulares y facilitan la acumulación de matriz extracelular. La angiotensina II desempeña un papel central en la fibrogénesis renal y conduce a una rápida progresión de la enfermedad renal crónica. Los niveles crecientes de la angiotensina II inducen citoquinas pro-inflamatorias, la activación de NF-kB, moléculas de adhesión, quimiocinas, factores de crecimiento, y el estrés oxidativo. Toda la evidencia actual sugiere que angiotensina II aumenta el estrés oxidativo mitocondrial, regula la inducción de apoptosis y condiciona al estado inflamatorio. Por lo tanto, existiría un papel determinante de las mitocondrias y el estrés oxidativo en el proceso inflamatorio renal. Finalmente, esta revisión resume nuestro actual conocimiento acerca de los posibles mecanismos que contribuirían con la apoptosis modulada por la inflamación y/o el estrés oxidativo durante la enfermedad renal crónica. Además, se propone un nuevo concepto de herramientas anti-inflamatorias que regulan el estrés oxidativo mitocondrial lo cual afectaría directamente al proceso inflamatorio y la apoptosis. Esta idea podría tener consecuencias atractivas sobre el tratamiento de patologías inflamatorias renales y de otras afines.Mitochondria and oxidative stress participation in renal inflammatory process. The apoptosis and renal fibrosis are processes inherent to the chronic kidney disease, and consequently a clear deregulation of the mitochondrial respiratory mechanism has been described in patients with chronic renal disease associated to an increase of the oxidative stress. The injured tubular cells linked to the interstitial macrophages and myofibroblasts produce cytokines and growth factors that encourage an inflammatory condition, inducing the apoptosis of the tubular cells and enabling the accumulation of the extracellular matrix. The angiotensin II has a central role in the renal fibrogenesis leading to a rapid progression of the chronic kidney disease. The growing levels of the angiotensin II induce pro-inflammatory cytokines, the activation of NF-kB, adhesion molecules,chemokines, growth factors, and oxidative stress. The current evidence suggests that the angiotensin II increases the mitochondrial oxidative stress, regulates the induction of the apoptosis and conditions the inflammatory process. Therefore the mitochondria and the oxidative stress would play a determinant role in the renal inflammatory process. Finally, this review summarizes our present knowledge regarding the possible mechanisms that would contribute to the apoptosis conditioned by inflammation and/or oxidative stress during the chronic renal disease. Additionally, a new concept of the anti-inflammatory tools is proposed to regulate the mitochondrial oxidative stress that would directly affect the inflammatory process and apoptosis. This concept could have positive consequences on the treatment of renal inflammatory pathologies and related diseases.Fil: Manucha, Walter Ariel Fernando. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Mendoza. Instituto de Medicina y Biología Experimental de Cuyo; Argentina. Universidad Nacional de Cuyo. Facultad de Ciencias Médicas. Departamento de Patología; Argentin

WT-1 Expresion linked to nitric oxide availability during neonatal obstructive nephropathy

The wt-1 gene encodes a zinc finger DNA-binding protein that acts as a transcriptional activator or repressor depending on the cellular or chromosomal context. The wt-1 regulates the expression of a large number of genes that have a critical role in kidney development. Congenital obstructive nephropathy disrupts normal renal development and causes chronic progressive interstitial fibrosis, which contributes to renal growth arrest, ultimately leading to chronic renal failure. Wt-1 is downregulated during congenital obstructive nephropathy, leading to apoptosis. Of great interest, nitric oxide bioavailability associated with heat shock protein 70 (Hsp70) interaction may modulate wt-1 mRNA expression, preventing obstruction-induced cell death during neonatal unilateral ureteral obstruction. Moreover, recent genetic researches have allowed characterization of many of the complex interactions among the individual components cited, but the realization of new biochemical, molecular and functional experiments as proposed in our and other research labs, allow us to establish a deeper level of commitment among proteins involved and the potential pathogenic consequences of their imbalance.Fil: Mazzei, Luciana Jorgelina. Universidad Nacional de Cuyo. Facultad de Ciencias Médicas; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Mendoza. Instituto de Medicina y Biología Experimental de Cuyo; ArgentinaFil: Manucha, Walter Ariel Fernando. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Mendoza. Instituto de Medicina y Biología Experimental de Cuyo; Argentina. Universidad Nacional de Cuyo. Facultad de Ciencias Médica; Argentin

El factor de la trasncripción WT-1 y su relación con el desarrollo de la injuria renal inducida durante la nefropatía obstructiva

El estudio del desarrollo renal sirve como un paradigma para comprender los mecanismos que son la base de la formación de un órgano. Múltiples genes desempeñan funciones trascendentes en el desarrollo renal temprano, entre los que se destaca WT-1. Se ha comprobado experimentalmente que la proteína WT1 en unos casos reprime y en otros activa la transcripción de numerosos genes, pero sus dianas fisiológicas son poco conocidas. Recientes investigaciones genéticas han permitido caracterizar muchas de las complejas interacciones entre los componentes individuales, sin embargo la concreción de nuevos experimentos bioquímicos, moleculares y funcionales como los propuestos en nuestro y otros laboratorios de investigación, nos permitirán establecer con mayor profundidad el grado de compromiso entre las proteínas participantes y las posibles consecuencias fisiopatogénicas de su desacopleFil: Mazzei, Luciana Jorgelina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Mendoza. Instituto de Medicina y Biología Experimental de Cuyo; Argentina. Universidad Nacional de Cuyo. Facultad de Ciencias Médicas; ArgentinaFil: Manucha, Walter Ariel Fernando. Universidad Nacional de Cuyo. Facultad de Ciencias Médicas; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Cientificas y Tecnicas. Instituto de Medicina y Biologia Experiment.de Cuyo; Argentin

Efectos pleotrópicos de inhibidores de 3-hidroxi-3-metilglutaril-coa reductasa en nefropatía obstructiva

The incidence of chronic renal diseases is increasing world-wide, and there is a great need to identify therapies capable of arresting or reducing disease progression. The current treatment of chronic nephropathies is limited to angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor blockers, but there is growing clinical and experimental evidence that statins (3-hydroxy-3-methyglutaryl-CoA reductase inhibitors) could play a therapeutic role.Fil: Kurbán Carosella, Fernando Tufik. Universidad Nacional de Cuyo. Facultad de Ciencias Médicas; ArgentinaFil: Manucha, Walter Ariel Fernando. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Mendoza. Instituto de Medicina y Biología Experimental de Cuyo; Argentina. Universidad Nacional de Cuyo. Facultad de Ciencias Médicas; Argentin

Mecanismos de modulación del cotransporte sodio-cloruro por la angiotensina

Nuevas evidencias relacionadas con la regulación que, independiente de la aldosterona (Aldo), ejercen la angiotensina II (Ang II) sobre el cotransportador sodio/cloro sensible a la tiazida (NCC), así como los mecanismos celulares comprometidos. El sistema renina-angiotensina-aldosterona es un importante modulador de la excreción renal de sal como de la presión arterial.Fil: Manucha, Walter Ariel Fernando. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Mendoza. Instituto de Medicina y Biología Experimental de Cuyo; Argentina. Universidad Nacional de Cuyo. Facultad de Ciencias Médicas. Departamento de Patología; Argentin

Nuestro tiempo interior

La cronobiología nos brinda herramientas de conocimientos actuales sobre complejos mecanismos ancestrales internos de regulación que sincronizados con señales externas, nos permiten mantener en constante equilibrio a nuestras funciones vitales y por lo tanto nuestra salud. De forma complementaria, la cronobiología nos permite comprender la estrecha relación existente entre el desarrollo de muchas enfermedades como consecuencia del desajuste del reloj biológico interno. En adición, la ciencia médica actual ha incorporado estos nuevos paradigmas para mejorar el diagnóstico, tratamiento y hasta la prevención de enfermedades prevalentes como las menos frecuentes.Fil: Manucha, Walter Ariel Fernando. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Mendoza. Instituto de Medicina y Biología Experimental de Cuyo; Argentin

Development, characterization, and evaluation of anandamide nanoformulated : a promising therapeutic strategy in the approach of cardiovascular disease

El crecimiento exponencial de pacientes con hipertensión arterial, justifica el estudio de nuevas estrategias terapéuticas y donde se destaca la implementación de técnicas nanotecnológicas. De particular interés, el endocannabinoide anandamid (AEA) modula receptores CB1 lo cual libera óxido nítrico que inhibe la reabsorción de iones en la médula renal, promueve vasodilatación, caída del tono vascular y descenso de presión arterial. No obstante, AEA presenta efectos adversos en sistema nervioso central (SNC). Por lo tanto, proponemos el uso de nanoandamios para permitir la liberación de principios activos como AEA en sitios específicos localizando la acción terapéutica y limitando la aparición de efectos indeseables. En consecuencia nuestro objetivo central es diseñar un andamio intrarrenal/sistémico de liberación controlada con AEA basado en su atrapamiento en nanofibras/nanopartículas de policaprolactona con el propósito de lograr la activación de los receptores CB1 en la médula renal y provocar así la reducción de la presión arterial. Por otro lado, se procederá a evaluar el comportamiento de los animales tratados a los efectos de caracterizar posibles efectos no deseados en SNC. La AEA disuelta en acetona/policaprolactona, será sometida a técnicas de electrospinning/electrospraying para generar nanofibras/nanopartículas (nanoandamio). Estas serán funcionalizadas o no funcionalizadas, y se les se realizarán ensayos de caracterización biofarmacéuticos. También se evaluará actividad biológica ratas hipertensas donde controlaremos parámetros hemodinámicos, óxido nítrico, consumo de oxígeno por parte de las células del Asa de Henle y excreción de sodio. También procederemos a realizar ensayos in vitro en cultivos de células renales humanas (HK2) donde determinaremos expresión de receptores CB1, óxido nítrico, expresión de iNOS, actividad de Na+/K+ ATPasa y toxicidad celular. Finalmente, también evaluaremos en ratas los posibles efectos tóxicos a nivel del SNC referenciados como cambios de conducta. La concreción de nuestros objetivos nos permitiría sugerir que la utilización de nanoformulaciones -como la propuesta en el presente proyecto- podría mejorar la actividad de agentes terapéuticos y al mismo tiempo reducir los efectos adversos, convirtiendo a los nano-fármacos en una promisoria alternativa terapéutica para la hipertensión arterial así también como otras enfermedades cardiovasculares relacionadas.The exponential growth of patients with hypertension justifies the study of new therapeutic strategies and where the implementation of nanotechnological techniques stands out. Of particular interest, the endocannabinoid anandamide (AEA) modulates CB1 receptors, which releases nitric oxide that inhibits the reabsorption of ions in the renal medulla, promotes vasodilation, decreased vascular tone and decreased blood pressure. But also, AEA has adverse effects on the central nervous system (CNS). Therefore, we propose the use of a nano-scaffold to allow the release of active principles such as AEA in specific sites, locating the therapeutic action and limiting the appearance of undesirable effects. Consequently, our primary objective is to design an intrarenal/systemic controlled release scaffold with AEA based on its entrapment in polycaprolactone nanofibers/nanoparticles with the purpose of achieving activation of the CB1 receptors in the renal medulla and thus to cause the reduction of the pressure arterial.On the other hand, we will proceed to evaluate the behavior of the treated animals to characterize possible undesired effects in CNS. The AEA dissolved in acetone/polycaprolactone will be subjected to electrospinning/electrospraying techniques to generate nanofibers/nanoparticles (nano-scaffold). These will be functionalized or not functionalized, and biopharmaceutical characterization tests will be carried out. Biological activity will also be evaluated hypertensive rats where we will control hemodynamic parameters, nitric oxide, oxygen consumption by the cells of the loop of Henle and excretion of sodium. We will also proceed to perform "in vitro" assays in human kidney cell cultures (HK2) where we will determine the expression of CB1 receptors, nitric oxide, iNOS expression, Na+/ K+ ATPase activity and cellular toxicity. Finally, we will also evaluate in rats the possible toxic effects at the CNS level referenced as behavioral changes. The realization of our objectives would allow us to suggest that the use of nanoformulations -as proposed in this project- could improve the activity of therapeutic agents and at the same time reduce the adverse effects, making nano-drugs a promising therapeutic alternative for hypertension as well as other cardiovascular-related diseases

Prevention and Treatment of Acute Respiratory Distress Syndrome by COVID-19: Role of Vitamin D on Immunomodulation and Renin-Angiotensin-Aldosterone System Regulation

The leading cause of complications or death from COVID-19 is due to the development of acute respiratory distress syndrome (ARDS). This syndrome is characterized by exacerbated inflammation, mainly at the pulmonary level, and an over-activation of the renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS), usually culminating in death or permanent respiratory sequelae in the SARS-CoV-2 infected patients. In this sense, it has been proposed that vitamin D exerts numerous immunomodulatory effects by acting on various types of immune and epithelial cells, as well as being able to stimulate the protective arm (ACE2/Ang-(1-7)) and inhibit the harmful arm (ACE/Ang-II) of the RAAS. Therefore, some of the main mechanisms underlying these effects mediated by vitamin D and its receptors are discussed in the present review. The analysis of these mechanisms would positively influence the prevention and treatment of ARDS, thus preventing the progression of the disease and improving the prognosis of the patients.Fil: Carmona, Maximiliano. Gobierno de la Provincia de Mendoza. Hospital Luis Lagomaggiore.; Argentina. Ministerio de Salud de la Nación; Argentina. Ministerio de Desarrollo Social; Argentina. Ministerio de Desarrollo Social. Secretaria de Deportes de la Nacion; ArgentinaFil: Martín Giménez, Virna Margarita. Universidad Catolica de Cuyo - Sede San Juan. Facultad de Ciencias de la Alimentación, Bioquímicas y Farmacéuticas. Instituto de Investigación en Ciencias Químicas; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Mendoza; ArgentinaFil: Manucha, Walter Ariel Fernando. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Mendoza. Instituto de Medicina y Biología Experimental de Cuyo; Argentina. Universidad Nacional de Cuyo. Facultad de Ciencias Médicas. Departamento de Patología; Argentin

Relationship Between Vitamin D Levels and Covid-19 Severity Due to Circulating SARS-COV-2 Variants in Argentina: A Presentation of Clinical Cases

There is growing evidence that serum vitamin D levels are inversely related to the severity of COVID-19. However, it is not yet known whether this relationship is observed independently of the type of variant of SARS-CoV-2 that has caused the infection or if this is variant-dependent. In this context, we studied a series of clinical cases with a positive diagnosis of COVID-19 and required hospitalization in the unit of critical care at a hospital from Argentina. At the time of this study, the variants of SARS-CoV-2 with the highest circulation in this country were the Lambda (Andina) and Gamma (Manaus) variants. The obtained results would indicate that the inverse relationship studied is evidenced, at least, against infection by the two variants mentioned. However, to deepen this possible relationship against other variants, additional studies should be carried out in populations with a different viral circulation profile.Fil: Carmona, Maximiliano. Ministerio de Salud de la Nación; Argentina. Ministerio de Desarrollo Social; Argentina. Ministerio de Desarrollo Social. Secretaria de Deportes de la Nacion; Argentina. Gobierno de la Provincia de Mendoza. Hospital Luis Lagomaggiore.; ArgentinaFil: Martín Giménez, Virna Margarita. Universidad Catolica de Cuyo - Sede San Juan. Facultad de Ciencias de la Alimentación, Bioquímicas y Farmacéuticas. Instituto de Investigación en Ciencias Químicas; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Mendoza; ArgentinaFil: Manucha, Walter Ariel Fernando. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Mendoza. Instituto de Medicina y Biología Experimental de Cuyo; Argentina. Universidad Nacional de Cuyo. Facultad de Ciencias Médicas. Departamento de Patología; Argentin

The world pandemic of vitamin D deficit culd possibly be explained by cellular inflammatory response activity induced by the renin angiotensin system

This review attempts to show that there may be a relationship between inflammatory processes induced by chronic overstimulation of the renin-angiotensin system (RAS) and the worldwide deficiency of vitamin D (VitD) and that both disorders are probably associated with environmental factors. Low VitD levels represent a risk factor for several apparently different diseases, such as infectious, autoimmune, neurodegenerative, and cardiovascular diseases, as well as diabetes, osteoporosis, and cancer. Moreover, VitD insufficiency seems to predispose to hypertension, metabolic syndrome, left ventricular hypertrophy, heart failure, and chronic vascular inflammation. On the other hand, inappropriate stimulation of the RAS has also been associated with the pathogenesis of hypertension, heart attack, stroke, and hypertrophy of the left ventricle and vascular smooth muscle cells. Because VitD receptors (VDRs) and RAS receptors are almost distributed in the same tissues, a possible link between VitD and the RAS is even more plausible. Furthermore, from an evolutionary point of view, both systems were developed simultaneously, actively participating in the regulation of inflammatory and immunological mechanisms. Changes in RAS activity and activation of the VDR seem to be inversely related; thus any changes in one of these systems would have a completely opposite effect on the other, making it possible to speculate that the two systems could have a feedback relationship. In fact, the pandemic of VitD deficiency could be the other face of increased RAS activity, which probably causes lower activity or lower levels of VitD. Finally, from a therapeutic point of view, the combination of RAS blockade and VDR stimulation appears to be more effective than either RAS blockade or VDR stimulation individually.Fil: Ferder, Marcelo. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina; Argentina;Fil: Inserra, Pablo Ignacio Felipe. Universidad Austral. Facultad de Cs.biomedicas; Argentina;Fil: Manucha, Walter Ariel Fernando. Universidad Nacional de Cuyo; Argentina; Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico - CONICET - Mendoza. Instituto de Medicina y Biología Experimental de Cuyo; Argentina;Fil: Ferder, León. Ponce School of Medicine and Health Sciences; Puerto Rico