Sodium hydrosulfide moderately alleviates the hallmark symptoms of Duchenne muscular dystrophy in mdx mice

Duchenne muscular dystrophy (DMD) is an incurable disease caused by mutations in the X-linked DMD gene that encodes a structural muscle protein, dystrophin. This, in turn, leads to progressive degeneration of the skeletal muscles and the heart. Hydrogen sulfide (H2S), the pleiotropic agent with antioxidant, anti-inflammatory, and pro-angiogenic activities, could be considered a promising therapeutic factor for DMD. In this work, we studied the effect of daily intraperitoneal administration of the H2S donor, sodium hydrosulfide (NaHS, 100 μmol/kg/day for 5 weeks) on skeletal muscle (gastrocnemius, diaphragm and tibialis anterior) pathology in dystrophin-deficient mdx mice, characterized by decreased expression of H$_{2}$S-generating enzymes. NaHS reduced the level of muscle damage markers in plasma (creatine kinase, lactate dehydrogenase and osteopontin). It lowered oxidative stress by affecting the GSH/GSSG ratio, up-regulating the level of cytoprotective heme oxygenase-1 (HO-1) and down-regulating the NF-κB pathway. In the gastrocnemius muscle, it also increased angiogenic vascular endothelial growth factor ($\textit{Vegf}$) and its receptor ($\textit{Kdr}$) expression, accompanied by the elevated number of α-SMA/CD31/lectin-positive blood vessels. The expression of fibrotic regulators, like Tgfβ, Col1a1 and Fn1 was decreased by NaHS in the tibialis anterior, while the level of autophagy markers (AMPKα signalling and Atg genes), was mostly affected in the gastrocnemius. Histological and molecular analysis showed no effect of H$_{2}$S donor on regeneration and the muscle fiber type composition. Overall, the H$_{2}$S donor modified the gene expression and protein level of molecules associated with the pathophysiology of DMD, contributing to the regulation of oxidative stress, inflammation, autophagy, and angiogenesis

The effect of hydrogen sulfide donors on the progression of Duchenne muscular dystrophy in the diaphragm of mdx mice

Dystrofia mięśniowa Duchenne’a (DMD) jest najczęstszą dziedziczoną recesywnie chorobą sprzężoną z chromosomem X. Charakteryzuje się postępującym zanikiem mięśni, który spowodowany jest mutacjami w genie DMD kodującym dystrofinę. Brak dystrofiny, która jest białkiem niezbędnym do prawidłowego funkcjonowania mięśni, skutkuje podatnością włókien mięśniowych na uszkodzenia wywołane skurczem, co prowadzi do poważnych dysfunkcji już w okresie dziecięcym. Do śmierci chorych dochodzi najczęściej na skutek niewydolności krążeniowo-oddechowej, zwykle przed 40 rokiem życia. Badane są różne podejścia umożliwiające łagodzenie objawów DMD. Terapią, w której pokłada się duże nadzieje, jest wykorzystanie gazoprzekaźników, np. siarkowodoru (H2S), bowiem jego cytoprotekcyjne właściwości mogą potencjalnie łagodzić postęp DMD. Badania przeprowadzone w tej pracy skupiały się na działaniu znanych donorów siarkowodoru: GYY4137 oraz AP39 na zapalenie, zwłóknienie i regenerację w przeponie myszy dystroficznych (mdx). Przeprowadzone analizy potwierdziły pozytywny wpływ tych donorów na objawy DMD.Duchenne muscular dystrophy (DMD) is the most common X-linked recessive disease, characterized by progressive muscle degeneration caused by mutations in the DMD gene encoding dystrophin. The lack of dystrophin, which is a protein necessary for the proper functioning of muscles, results in the susceptibility of muscle fibers to damage caused by contraction, which leads to serious dysfunctions in patients at an early age. Death of patients most often occurs as a result of circulatory and respiratory failure, usually before the age of forty. Various approaches are being explored to alleviate the effects of DMD. Therapy with high expectations is the use of gas transmitters, e.g., hydrogen sulfide (H2S), because its cytoprotective properties may potentially mitigate the progression of DMD. This research focused on the effect of known hydrogen sulfide donors: GYY4137 and AP39 on inflammation, fibrosis, and regeneration in the diaphragm of dystrophic (mdx) mice. The analyses confirmed the positive effect of these donors on the symptoms of DMD