Analyses de profils épigénétiques dans la dystrophie facio-scapulo-humérale : de la méthylation de l’ADN vers des corrélations génotype-phénotype

National audienceLa dystrophie facio-scapulo-humérale (FSHD) est une pathologie autosomique dominante liée dans 95% des cas à la délétion d'un macrosatellite de 3,3 kb situé en 4q35 (D4Z4). Auncun gène candidat n'a pour l'instant été identifié comme responsable de la maladie mais l’existence de patients FSHD2, (sans contraction D4Z4) et de porteurs asymptomatiques suggérent des changements épigénétiques tels que la méthylation de l’ADN ou l’organisation 3D du locus. Pour cela, des analyses quantitatives sur une large cohorte de patients, porteurs asymptomatiques et contrôles au niveau adulte et fœtal ont été réalisées par immunoprécipitation d’ADN méthylé (MeDIP). Ces résultats montrent que les cytosines méthylées sont réparties de façon hétérogène le long de D4Z4 et que les profils de méthylation des patients et des porteurs asymptomatiques présentent des différences en fonction du nombre de répétitions D4Z4. De plus, nous avons mis au point une technique hautement résolutive de peignage moléculaire sur des cellules modèles permettant de visualiser la répartition des cytosines méthylées au niveau de chaque répétition.Ce projet permettra de caractériser précisément l’implication de D4Z4 et de la méthylation de l’ADN dans la pathologie. Enfin, nos travaux apportent un éclairage nouveau sur la physiopathologie de la FSHD et des perspectives dans l’identification de régulations épigénétiques

Inflammatory facioscapulohumeral muscular dystrophy type 2 in 18p deletion syndrome

Facioscapulohumeral muscular dystrophy (FSHD) has been shown to be related to genetic and epigenetic derepression of DUX4 (mapping to chromosome 4), a gene located within a repeat array of D4Z4 sequences of polymorphic length. FSHD type 1 (FSHD1) is associated with pathogenic D4Z4 repeat array contraction, while FSHD type 2 (FSHD2) is associated with SMCHD1 variants (a chromatin modifier gene that maps to the short arm of chromosome 18). Both FSHD types require permissive polyadenylation signal (4qA) downstream of the D4Z4 array