2-Hydroxy-N-fenylbenzamidy a jejich estery inhibují acetylcholinesterázu a butyrylcholinesterázu

The development of novel inhibitors of acetylcholinesterase (AChE) and butyrylcholinesterase (BuChE) represents a viable approach to alleviate Alzheimer's disease. Thirty-six halogenated 2-hydroxy-N-phenylbenzamides (salicylanilides) with various substitution patterns and their esters with phosphorus-based acids were synthesized in yields of 72% to 92% and characterized. They were evaluated for in vitro inhibition of AChE from electric eel and BuChE from equine serum using modified Ellman's spectrophotometric method. The benzamides exhibited a moderate inhibition of AChE with IC50 values in a narrow concentration range from 33.1 to 85.8 mu M. IC50 values for BuChE were higher (53.5-228.4 mu M). The majority of derivatives inhibit AChE more efficiently than BuChE and are comparable or superior to rivastigmine-an established cholinesterases inhibitor used in the treatment of Alzheimer's disease. Phosphorus-based esters especially improved the activity against BuChE with 5-chloro-2-{[4-(trifluoromethyl)phenyl]carbamoyl}phenyl diethyl phosphite 5c superiority (IC50 = 2.4 mu M). This derivative was also the most selective inhibitor of BuChE. It caused a mixed inhibition of both cholinesterases and acted as a pseudo-irreversible inhibitor. Several structure-activity relationships were identified, e.g., favouring esters and benzamides obtained from 5-halogenosalicylic acids and polyhalogenated anilines. Both 2-hydroxy-N-phenylbenzamides and esters share convenient physicochemical properties for blood-brain-barrier penetration and thus central nervous system delivery.ých inhibitorů acetylcholinesterázy (AChE) a butyrylcholinesterázy (BuChE) představuje životaschopný přístup ke zmírnění Alzheimerovy choroby. Třicet šest halogenovaných 2-hydroxy-N-fenylbenzamidů (salicylanilidů) s různými substitučními vzory a jejich estery s kyselinami na bázi fosforu bylo syntetizováno ve výtěžcích 72% až 92% a charakterizováno. Byly hodnoceny in vitro inhibice AChE z elektrického úhoře a BuChE z koňského séra pomocí modifikované Ellmanovy spektrofotometrické metody. Benzamidy vykazovaly mírnou inhibici AChE s hodnotami IC50 v úzkém koncentračním rozmezí od 33,1 do 85,8 mu M. Hodnoty IC50 pro BuChE byly vyšší (53,5 až 228,4 uM). Většina derivátů inhibuje AChE účinněji než BuChE a je srovnatelná nebo lepší než rivastigmin-zavedený inhibitor cholinesteráz používaný při léčbě Alzheimerovy choroby. Estery na bázi fosforu zvláště zlepšily aktivitu proti BuChE s 5-chlor-2 - {[4- (trifluormethyl) fenyl] karbamoyl} fenyl diethylfosfitem 5c (IC50 = 2,4 um M). Tento derivát byl také nejelektivnějším inhibitorem BuChE. Způsobil smíšenou inhibici obou cholinesteráz a působil jako pseudo-ireverzibilní inhibitor. Bylo identifikováno několik vztahů mezi strukturou a aktivitou, např. Zvýhodněné estery a benzamidy získané z 5-halogenenosalicylových kyselin a polyhalogenovaných anilinů. Jak 2-hydroxy-N-fenylbenzamidy, tak estery sdílejí vhodné fyzikálně-chemické vlastnosti pro pronikání hematoencefalickou bariérou, a tím dodávku centrálního nervového systému