Function of the Endolysosomal Network in Cholesterol Homeostasis and Metabolic Associated Fatty Liver Disease (MAFLD)

BACKGROUND: Metabolic associated fatty liver disease (MAFLD), also known as non-alcoholic fatty liver disease, has become the leading cause of chronic liver disease worldwide. Besides hepatic accumulation of triglycerides, dysregulated cholesterol metabolism is an important contributor to the pathogenesis of MAFLD. Maintenance of cholesterol homeostasis is highly dependent on cellular cholesterol uptake, and subsequently cholesterol transport to other membrane compartments, such as the endocytic reticulum (ER). SCOPE OF REVIEW: The endolysosomal network is key for regulating cellular homeostasis and adaptation, and emerging evidence has shown that the endolysosomal network is crucial to maintain metabolic homeostasis. In this review, we will summarize our current understanding of the role of the endolysosomal network in cholesterol homeostasis and its implications in MAFLD pathogenesis. MAJOR CONCLUSIONS: Although multiple endolysosomal proteins have been identified in the regulation of cholesterol uptake, intracellular transport, and degradation, their physiological role is incompletely understood. Further research should elucidate their role in controlling metabolic homeostasis and development of fatty liver disease

Highlighting the bright side:Research report providing more insight into the positive aspects of work conflicts in the workplace of gifted adults

Inleiding: Uit de literatuur en ervaring is gebleken dat hoogbegaafde volwassenen regelmatig problemen hebben op het werk, waaronder arbeidsconflicten, en mede daardoor soms onvoldoende functioneren op het werk. Intelligentie kan hierbij een rol spelen. Het is bekend dat hoogbegaafde volwassenen veel kunnen bijdragen aan het werk zoals bijvoorbeeld het oplossen van complexe problemen, mede door hun hoog niveau van functioneren. Echter zijn er verschillen tussen hoogbegaafde volwassenen en niet hoogbegaafde volwassenen in denken en werken, wat kan leiden tot een arbeidsconflict. Dit conflict kan leiden tot verzuim op het werk van hoogbegaafde volwassenen vanwege de vele negatieve aspecten, die een uitwerking kunnen hebben op zowel het werk als in de privésfeer. Hoogbegaafde volwassenen kunnen een zeer grote waarde voor een bedrijf of organisatie zijn, vooral als hun talenten worden erkend en hun bijdragen als positief worden beschouwd. Helaas zien we dat als er arbeidsconflicten zijn, deze de positieve bijdragen verhinderen. Het is daarom belangrijk om meer inzicht te krijgen in de positieve aspecten van (arbeids)conflicten om zo problemen in het functioneren en ontslag te voorkomen. Deze algemene kennis is van grote waarde voor de organisatie maar ook voor hoogbegaafde en niet hoogbegaafde volwassenen. In dit exploratieve onderzoek wordt gekeken naar de positieve aspecten van arbeidsconflicten die hoogbegaafde en niet hoogbegaafde volwassenen naar voren brengen en of hierin verschillen zijn. Methode: Er is gebruik gemaakt van een kwalitatieve onderzoeksmethode. De gegevens zijn verzameld met behulp van een digitale enquête die zowel gesloten als open vragen bevatte. In totaal werden 89 ingevulde enquêtes gebruikt voor het onderzoek. De volgende drie hoofdthema’s van arbeidsconflicten werden gedefinieerd op basis van de open antwoorden, gegeven in de enquête: (1) persoonlijke thema’s, (2) werkgerelateerde thema’s en (3) procesgerelateerde thema’s. Deze hoofdthema’s werden verder verdeeld in subthema’s. De deelnemers werden verdeeld in twee groepen (hoogbegaafd en niet-hoogbegaafd), maar tijdens de groepindeling werd een derde groep waargenomen. Deze derde groep voldeed niet aan de criteria van de andere twee groepen en werd daarom gedefinieerd als ‘hoogbegaafd voelend’. Resultaten: Met betrekking tot de persoonlijke thema’s bleek dat het subthema ‘zelfvertrouwen’ in de eerste plaats werd genoemd door zowel hoogbegaafden als niet-hoogbegaafden, maar dat het subthema ‘zelfkennis’ vaker werd genoemd door de hoogbegaafd voelende. Bij de werkgerelateerde thema’s was het opmerkelijk dat alleen het subthema ‘vertrouwen’ werd genoemd door de hoogbegaafde volwassenen, terwijl dit niet genoemd werd door de andere twee groepen. Bij de analyse van de procesgerelateerde thema’s werd er veel variatie geobserveerd tussen alle groepen. Hoogbegaafd voelende volwassenen en niet-hoogbegaafde volwassenen brachten de subthema’s ‘resultaat’ en ‘focus’ naar voren, terwijl hoogbegaafde volwassenen de enige zijn die ‘perspectief’ noemen als positief aspect van een arbeidsconflict. Conclusie: Uit het onderzoek is gebleken dat de volgende aspecten van een conflict als positief worden ervaren: zelfkennis en zelfvertrouwen, standvastigheid, vertrouwen in de werkrelatie, erkenning, breder perspectief, behaalde resultaat en toegenomen focus. In de resultaten is naar voren gekomen dat weinig variatie is binnen de persoonlijke thema’s, maar een grote variatie binnen de werkgerelateerde thema’s. Daarnaast was het opmerkelijk dat er een groot verschil was tussen de procesgerelateerde thema’s. Deze resultaten geven dus aan dat de verschillende groepen anders tegen de uitkomsten van arbeidsconflicten aan kijken. Op het moment dat er gesproken wordt over een arbeidsconflict is het belangrijk om het persoonlijke profiel (hoogbegaafd, hoogbegaafd voelend of niet-hoogbegaafd) in gedachten te houden, om zo tot het beste resultaat van het conflict te komen, namelijk geen verzuim, ontslag en weer een optimale samenwerking

The hepatic WASH complex is required for efficient plasma LDL and HDL cholesterol clearance

The evolutionary conserved Wiskott-Aldrich syndrome protein and SCAR homolog (WASH) complex is one of the crucial multiprotein complexes that facilitates endosomal recycling of transmembrane proteins. Defects in WASH components have been associated with inherited developmental and neurological disorders in humans. Here, we show that hepatic ablation of the WASH component Washc1 in chow-fed mice increases plasma concentrations of cholesterol in both LDLs and HDLs, without affecting hepatic cholesterol content, hepatic cholesterol synthesis, biliary cholesterol excretion, or hepatic bile acid metabolism. Elevated plasma LDL cholesterol was related to reduced hepatocytic surface levels of the LDL receptor (LDLR) and the LDLR-related protein LRP1. Hepatic WASH ablation also reduced the surface levels of scavenger receptor class B type I and, concomitantly, selective uptake of HDL cholesterol into the liver. Furthermore, we found that WASHC1 deficiency increases LDLR proteolysis by the inducible degrader of LDLR, but does not affect proprotein convertase subtilisin/kexin type 9-mediated LDLR degradation. Remarkably, however, loss of hepatic WASHC1 may sensitize LDLR for proprotein convertase subtilisin/kexin type 9-induced degradation. Altogether, these findings identify the WASH complex as a regulator of LDL as well as HDL metabolism and provide in vivo evidence for endosomal trafficking of scavenger receptor class B type I in hepatocytes