Investigation into Stereoselective Pharmacological Activity of Phenotropil

Phenotropil [N-carbamoylmethyl-4-aryl-2-pyrrolidone (2-(2-oxo-4-phenyl-pyrrolidin-1-yl) acetamide; carphedon)] is clinically used in its racemic form as a nootropic drug that improves physical condition and cognition. The aim of this study was to compare the stereoselective pharmacological activity of R- and S-enantiomers of phenotropil in different behavioural tests. Racemic phenotropil and its enantiomers were tested for locomotor, antidepressant and memory-improving activity and influence on the central nervous system (CNS) using general pharmacological tests in mice. After a single administration, the amount of compound in brain tissue extracts was determined using an ultra performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry (UPLC/MS/MS) method in a positive ion electrospray mode. In the open-field test, a significant increase in locomotor activity was observed after a single administration of R-phenotropil at doses of 10 and 50mg/kg and S-phenotropil at a dose of 50mg/kg. In the forced swim test, R-phenotropil induced an antidepressant effect at doses of 100 and 50mg/kg, and S-phenotropil was active at a dose of 100mg/kg. R-phenotropil significantly enhanced memory function in a passive avoidance response test at a dose of 1 mg/kg; the S-enantiomer did not show any activity in this test. However, the concentrations of R- and S-phenotropils in brain tissue were similar. In conclusion, the antidepressant and increased locomotor activity relies on both R- and S-phenotropils, but the memory-improving activity is only characteristic of R-phenotropil. These results may be important for the clinical use of optically pure isomers of phenotropil.publishersversionPeer reviewe

7-alkilidencefemu un 6-alkilidenpenamu sinteze un to biologiskas ipasibas

Separate summary in Latvian, English, 36 p. Separate supplement in Latvian, English, RussianAvailable from Latvian Academic Library / LAL - Latvian Academic LibrarySIGLELVLatvi

Синтез и цитотоксическая активность производных трет-бутилового эфира 7Z-ацетилметилен-3-метил-3-цефем-4-карбоновой кислоты

Конденсацией ацетилметиленовой группы в трет-бутиловом эфире 7Z-аце- тилметилен-3-метил-3-цефем-4-карбоновой и 7Z-ацетилметилен-3-метил-1,1-ди- оксо-3-цефем-4-карбоновой кислот и в 7Z-ацетилметилен-3-метил-1,1-диоксо- 3-цефеме с арилметоксиаминами и О-алкилированием трет-бутилового эфира 7Z-(2-гидроксимино)пропилиден-3-метил-1,1-диоксо-3-цефем-4-карбоновой киc- лоты замещенными бензилбромидами, а также пиридилметилхлоридами синте- зированы арилметоксимино- и пиридилметоксиминопроизводные этих соединений в син- и анти-изомерной форме. С помощью реагента Вильсмайера введена N,N-диметиламинометиленовая группа в положение 2 цефемового ядра трет-бутиловых эфиров 7Z-[2-(арил- метоксимино)пропилиден]-3-метил-1,1-диоксо-3-цефем-4-карбоновой кислоты. После- дующая трансформация N,N-диметиламинометилензамещенных цефемов гид- роксиламином привела к получению 3Z-[2-(анти-арилметоксимино)пропилиден]-трет-бутоксикарбонилметил-4-(5-метил-4-изоксазолилсульфонил)азетидин-2-онов. Конденсацией ацетильной группы в трет-бутиловом эфире 7Z-ацетил- метилен-3-метил-1,1-диоксо-3-цефем-4-карбоновой кислоты с 4-бромфенил- гидразином синтезирован цефем с 2-(4-бромфенилгидразоно)пропилиденовой группой в положении 7. Ацилированием трет-бутилового эфира 7Z-(2-гидрокс- имино)пропилиден-3-метил-1,1-диоксо-3-цефем-4-карбоновой киcлоты хлорангид- ридом 2-бромбензойной кислоты синтезирован цефем с 2-(2-бромбензоилокс- имино)пропилиденовой группой в положении 7. Биологический скрининг синтезированных соединений в отношении раковых и нормальных клеток in vitro показал, что их противораковая активность и цито- токсическая селективность в отношении раковых и нормальных клеток зависят от строения и конфигурации арилметоксимино- и пиридилметоксиминогруппы в составе 7-алкилиденового заместителя, а также от наличия или отсутствия N,N-диметиламинометиленовой и карбоксильной групп, соответственно, в положениях 2 и 4 цефемового ядра

Синтез и противораковые свойства сложных эфиров 3-метил-1,1-диоксо-7α-хлорцеф-3-ем-4-карбоновой кислоты

Синтезированы трет-бутиловые эфиры 3-азидометил-, 3-изотиоцианатометил-, 3-хлор- метил- и 3-пара-нитрофенилвинил-1,1-диоксо-7α-хлорцеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, а также сложные эфиры 3-метил-1,1-диоксо-7α-хлорцеф-3-ем-4-карбоновой кислоты и 2-ди-метиламинометилен-3-метил-1,1-диоксо-7α-хлорцеф-3-ем-4-карбоновой кислоты. Обобщены и проанализированы результаты цитотоксического скрининга этих соединений в отно- шении раковых и нормальных клеток in vitro