High prevalence of NMDA receptor IgA/IgM antibodies in different dementia types

OBJECTIVE: To retrospectively determine the frequency of N-Methyl-D-Aspartate (NMDA) receptor (NMDAR) autoantibodies in patients with different forms of dementia. METHODS: Clinical characterization of 660 patients with dementia, neurodegenerative disease without dementia, other neurological disorders and age-matched healthy controls combined with retrospective analysis of serum or cerebrospinal fluid (CSF) for the presence of NMDAR antibodies. Antibody binding to receptor mutants and the effect of immunotherapy were determined in a subgroup of patients. RESULTS: Serum NMDAR antibodies of IgM, IgA, or IgG subtypes were detected in 16.1% of 286 dementia patients (9.5% IgM, 4.9% IgA, and 1.7% IgG) and in 2.8% of 217 cognitively healthy controls (1.9% IgM and 0.9% IgA). Antibodies were rarely found in CSF. The highest prevalence of serum antibodies was detected in patients with “unclassified dementia” followed by progressive supranuclear palsy, corticobasal syndrome, Parkinson’s disease-related dementia, and primary progressive aphasia. Among the unclassified dementia group, 60% of 20 patients had NMDAR antibodies, accompanied by higher frequency of CSF abnormalities, and subacute or fluctuating disease progression. Immunotherapy in selected prospective cases resulted in clinical stabilization, loss of antibodies, and improvement of functional imaging parameters. Epitope mapping showed varied determinants in patients with NMDAR IgA-associated cognitive decline. INTERPRETATION: Serum IgA/IgM NMDAR antibodies occur in a significant number of patients with dementia. Whether these antibodies result from or contribute to the neurodegenerative disorder remains unknown, but our findings reveal a subgroup of patients with high antibody levels who can potentially benefit from immunotherapy

Rare mutations in SQSTM1 modify susceptibility to frontotemporal lobar degeneration

Mutations in the gene coding for Sequestosome 1 (SQSTM1) have been genetically associated with amyotrophic lateral sclerosis (ALS) and Paget disease of bone. In the present study, we analyzed the SQSTM1 coding sequence for mutations in an extended cohort of 1,808 patients with frontotemporal lobar degeneration (FTLD), ascertained within the European Early-Onset Dementia consortium. As control dataset, we sequenced 1,625 European control individuals and analyzed whole-exome sequence data of 2,274 German individuals (total n = 3,899). Association of rare SQSTM1 mutations was calculated in a meta-analysis of 4,332 FTLD and 10,240 control alleles. We identified 25 coding variants in FTLD patients of which 10 have not been described. Fifteen mutations were absent in the control individuals (carrier frequency < 0.00026) whilst the others were rare in both patients and control individuals. When pooling all variants with a minor allele frequency < 0.01, an overall frequency of 3.2 % was calculated in patients. Rare variant association analysis between patients and controls showed no difference over the whole protein, but suggested that rare mutations clustering in the UBA domain of SQSTM1 may influence disease susceptibility by doubling the risk for FTLD (RR = 2.18 [95 % CI 1.24-3.85]; corrected p value = 0.042). Detailed histopathology demonstrated that mutations in SQSTM1 associate with widespread neuronal and glial phospho-TDP-43 pathology. With this study, we provide further evidence for a putative role of rare mutations in SQSTM1 in the genetic etiology of FTLD and showed that, comparable to other FTLD/ALS genes, SQSTM1 mutations are associated with TDP-43 pathology

Differentiation of hydromyelia and syringomyelia based on magnetic resonance imaging, electrophysiological and clinical parameters

Hintergrund: Ziel dieser Arbeit war es, mögliche Einflussgrößen zur Unterscheidung einer echten Syringomyelie von der Hydromyelie, also einem patenten Zentralkanal als Normvariante, zu identifizieren. Die Einteilung der Patienten in die Gruppen „Hydromyelie“ und „Syringomyelie“ erfolgte auf Grund einer retrospektiv abgeleiteten klinischen Beobachtungshypothese, welche besagt, dass eine Unterscheidung zwischen einem angeborenen patenten Zentralkanal (Hydromyelie) und einem pathologischen Hohlraum des Rückenmarks (Syringomyelie) auf der Basis magnetresonanztomographischer und klinischer Untersuchungen möglich ist. Methode: Patienten mit der Diagnose Syringomyelie oder Hydromyelie wurden wiederholt klinisch, magnetresonanztomographisch und elektrophysiologisch beurteilt. Eine Einteilung in die Gruppe „Syringomyelie“ erfolgte, wenn sich eine eindeutige kausale Ursache für die Entstehung einer Syringomyelie eruieren ließ oder wenn der Durchmesser der Syrinx 6 mm oder mehr betrug. Ergebnisse: Diese Einteilung hat sich anhand der vorliegenden Arbeit bewahrheitet. Hinweisend auf eine vorliegende Syringomyelie sind zudem folgende Parameter: höheres Alter bei der Erstdiagnose sowie bei der Erstmanifestation, das Vorliegen definierter fokaler Pathologien, die kausal mit der Entstehung der Syringomyelie in Verbindung gebracht werden können, sowie das Auftreten fokal-neurologischer Symptome und neuropathischer Schmerzen. Auch eine zervikale Lokalisation oder räumliche Assoziation mit einer ursächlichen Läsion sowie pathologische Befunde der Liquorpulsationsstudie sind eher hinweisend auf das Vorliegen einer Syringomyelie. Ein geeigneter Parameter scheint auch ein großer transversaler Durchmesser zu sein, allerdings kann eine beginnende Syringomyelie einen kleinen Durchmesser aufweisen. Auch pathologische elektrophysiologische Befunde, insbesondere der Silent Periods (SP) sind hinweisend auf eine Syringomyelie, wenn es ein klinisches und bildmorphologisches Korrelat gibt. Die anatomische Nähe des Zentralkanals zu den Fasern des Tractus spinothalamicus (TS) erklärt zudem, dass Störungen der Schmerz- oder Temperaturwahrnehmung ausschließlich in der Gruppe „Syringomyelie“ auftraten, da diese Fasern durch eine physiologische Hydromyelie nicht geschädigt werden. Dies zeigte auch der gute prädiktive Wert der SP sowie der Störung der Schmerz- oder Temperaturempfindung für das Clinical Scoring System (CSS) und den Tübinger Fragebogen für Syringomyelien (TüFS). Im Gegensatz zur CSS bietet der TüFS den Vorteil einer Auftrennung der Symptome nach Schmerzen, Sensibilitätsstörungen und Funktionsstörungen im Bereich der Temperatur- oder Schmerzwahrnehmung, wodurch die klinische Einschätzung der Funktionalität des TS gesondert ermöglicht wird. Ergänzend ist die Zuteilung von Patienten zu Grad II des McCormick Scale hinweisend auf das Vorliegen einer Syringomyelie. Patienten mit einer Hydromyelie stellten sich häufig mit unspezifischen Symptomen wie nicht-neuropathische Schmerzen vor, welche sich jeweils sehr gut durch konventionelle Therapie, wie physiotherapeutische Übungen stabilisieren lassen. Dieser stabilisierende Effekt zeigte sich zudem auf das subjektive Vorhandensein von Gangstörungen oder Ataxien und Störungen der Sensibilität sowie der Blasen- oder Mastdarmfunktion in der Gruppe „Hydromyelie“. Zudem ist der intramedulläre Hohlraum bei Patienten mit einer Hydromyelie häufiger thorakal lokalisiert. Schlussfolgerung: Die Unterscheidung einer Hydromyelie von einer Syringomyelie anhand elektrophysiologischer, magnetresonanztomographischer und klinischer Parameter ist nach den Ergebnissen der vorliegenden Arbeit möglich. Die Bewertung aller Befunde in Zusammenschau und in Hinblick auf ihre klinische Entwicklung ist wichtig, um eine Syringomyelie rechtzeitig erkennen und therapieren zu können, gleichzeitig aber auch Patienten mit Hydromyelie zu identifizieren und gegebenenfalls andere mögliche Befunde, die Pathologien in den verschiedenen Untersuchungen erklären können, nicht zu übersehen.Background: The aim of this dissertation was to determine possible factors for the distinction between a true syringomyelia and a hydromyelia (patent central channel as normal variation). Patients were divided into two groups (“Hydromyelia” and “Syringomyelia”) following a retrospectively derived clinical hypothesis, stating that the differentiation between a congenital patent central channel and a pathological cavity of the spinal cord is possible based on magnetic resonance imaging (MRI) and examination of the patients. Methods: Patients with the diagnosis syringomyelia or hydromyelia were repeatedly assessed clinically, electrophysiologically and via MRI. Patients presenting with a clear causal factor for the development of a syringomyelia or with a diameter of the syrinx of 6 mm or more were allotted to the group “Syringomyelia”. Results: This division proved right through this dissertation. Moreover, indicative of a syringomyelia are higher age at initial diagnosis and manifestation, presence of defined focal pathologies as possible causal factors for the development of a syringomyelia and the presence of focal neurological symptoms and neuropathic pain. Cervical localization or close spatial association with a causal lesion as well as pathological findings in the spinal fluid pulsation analysis also are indicative of a syringomyelia. Another appropriate parameter seems to be a large transversal diameter, but a beginning syringomyelia may present with a small diameter. Also indicative of a syringomyelia are pathological electrophysiological parameters, especially silent periods (SP), if a clinical or morphological imaging correlate exists. The anatomic vicinity of the central channel to the spinothalamic tract (TS) explains that impaired perception of pain and temperature is only found in the group “Syringomyelia”, as a physiological hydromyelia cannot damage those fibers. This is also reflected by the good predictive value of the SP and the impaired perception of pain and temperature for the Clinical Scoring System and the Tübinger questionnaire for syringomyelia (TüFS). As opposed to the CFF, in the TüFS a differentiated registration of pain, sensory deficits and impaired perception of pain and temperature is possible, thus allowing a clinical assessment of the functionality of the TS. Additionally, when patients are rated with grade II in the McCormick scale they are more likely to suffer from syringomyelia. Patients suffering from hydromyelia more often present with unspecific symptoms such as non-neuropathic pain, which can be well stabilized by conventional therapy, e.g. physiotherapy. In the group “Hydromyelia”, this stabilizing effect can also be seen concerning the subjective sensation of gait disorders, ataxias, sensory deficits or impaired bladder and bowel control. Also, thoracic location of the intramedullary cavity is more common in patients with hydromyelia. Conclusion: From the results of this work, a differentiation between hydromyelia and syringomyelia is possible based on electrophysiological, magnetic resonance imaging and clinical parameters. The evaluation of all findings in conjunction and with regard to future clinical development is important to allow for timely recognition and therapy of a syringomyelia but at the same time to allow for identification of hydromyelia and possible other pathologies that may explain present symptoms