Ефективний синтез інгібіторів PARP на основі 4-трифторометилзаміщеного скафолду 3,6,7,7a-тетрагідро-1H-піроло[3,4-d]піримідин-2,5-діону

Poly(ADP-ribose) polymerases (PARPs) are key enzymes in the DNA repair pathway. Inhibitors of these enzymes belong to a new type of anticancer drugs that selectively kill cancer cells by targeting the homologous recombination genetic defects. This study presents a new synthetic approach to PARP inhibitors containing a 4-trifluoromethyl substituted 3,6,7,7a-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidine-2,5-dione scaffold. The method is based on a practical one-step cyclocondensation of 2-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-4-yl)acetic acid derivatives via the Curtius rearrangement of the corresponding acyl azides formed in situ upon the treatment with diphenylphosphoryl azide. The resulting products have been found to possess a potent inhibitory effect on PARP-1 and PARP-2 isoforms of poly(ADP-ribose) polymerases. The structure–activity analysis has revealed that the N1-aryl substituent is crucial to the selectivity and high potency towards PARP-2, and that the p-fluorobenzyl group is the optimal group for the non-selective and potent PARP-1 and PARP-2 inhibition.Полі(АДФ-рибоза)-полімерази (PARP) є ключовими ензимами в процесах репарації ДНК. Інгібітори цих ензимів належать до нового типу протипухлинних препаратів, які вибірково вражають ракові клітини, націлюючись на генетичні дефекти гомологічної рекомбінації. У роботі наведено новий синтетичний підхід до інгібіторів PARP, що містять 4-трифторометилзаміщений скафолд 3,6,7,7a-тетрагідро-1H-піроло[3,4-d]піримідин-2,5-діону. Метод базується на практичній одностадійній циклоконденсації похідних 2-(2-оксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-4-іл)оцтової кислоти за допомогою перегрупування Курціуса відповідних ацилазидів, утворених in situ за обробки кислот дифенілфосфорилазидом. Визначено, що одержані продукти виявляють значний інгібувальний ефект на ізоформи PARP-1 і PARP-2 полі(АДФ-рибоза)-полімераз. Аналізом взаємозв’язку між структурою та активністю доведено, що N1-арильний замісник має суттєве значення для селективності та високої активності до PARP-2, а пара-фторобензильна група є оптимальною для вираженого невибіркового інгібування PARP-1 та PARP-2

Regioselective decarboxylative addition of malonic acid and its mono(thio)esters to 4-trifluoromethylpyrimidin-2(1H)-ones

Background: Due to the high reactivity towards various C-nucleophiles, trifluoromethylketimines are known to be useful reagents for the synthesis of α-trifluoromethylated amine derivatives. However, decarboxylative reactions with malonic acid and its mono(thio)esters have been poorly investigated so far despite the potential to become a convenient route to β-trifluoromethyl-β-amino acid derivatives and to their partially saturated heterocyclic analogues.Results: In this paper we show that 4-trifluoromethylpyrimidin-2(1H)-ones, unique heterocyclic ketimines, react with malonic acid under organic base catalysis to regioselectively provide either Michael- or Mannich-type decarboxylative addition products depending on solvent polarity. Malonic mono(thio)esters give exclusively Michael-type products. The two regioisomeric products can be converted into saturated (2-oxohexahydropyrimidin-4-yl)acetic acid derivatives by mild hydrogenation of the endocyclic C=C double bond in the presence of Pd/C as catalyst. The cis-stereoisomers selectively formed upon reduction of the Michael-type products were structurally determined by X-ray diffraction. As a result of this study, a number of novel acetic acid derivatives containing trifluoromethylated, partially or fully saturated 2-oxopyrimidine cores were prepared and characterized as promising building blocks.Conclusions: Regio- and stereoselective protocols have been developed for the synthesis of novel isomeric 4(6)-trifluoromethylated 1,2,3,4-tetrahydro- and perhydro-(2-oxopyrimidin-4-yl)acetic acid derivatives