Циркулирующие опухолевые клетки в онкологии

Purpose of the study: to identify general patterns in the presence of detectable amounts of circulating tumor cells (CTCs) negatively correlated with the overall survival of patients and their ability to form metastases in distant tissues and organs, as well as to summarize the biological properties and interactions of CTCs with other cell types during intravasation, circulation, extravasation, and colonization, which involve changes in CTC phenotypes that are regulated by many signaling molecules, including cytokines and chemokines. Material and Methods. We analyzed publications available from PubMed (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov), Scopus (https://www.scopus.com/), Web of Science (https://apps.webofknowledge. com/WOS_GeneralSearch), Cancer Tomorrow (https://gco.iarc.fr/tomorrow/en), and Global cancer observatory (https://gco.iarc.fr) databases between 2000–2021 using the keywords “circulating tumor cells”, “biomarker”, “metastasis” and others. Results. Monitoring of blood levels of CTCs can have exceptional prognostic and monitoring implications. Liquid biopsy to detect CTCs and their progeny can be used to diagnose cancer in the general population, as well as to predict biomarkers in cancer patients. The improvement in the CTC detection technology and clinical trials in large prospective studies will increase the clinical usefulness of these marker cells. Understanding of their biology and interactions with other cell types, especially with the immune cells, and the development of CTC immunotherapy also holds great promise in cancer therapy. Conclusion. Currently, CTCs are not routinely used in clinical practice, but research in this area continues to accumulate the data on the clinical validity of CTC detection. This is due to the feasibility of monitoring the patient’s condition using liquid biopsy for the CTC detection. We present an overview of the clinical value of CTCs as a biomarker, as well as key studies examining the clinical usefulness of CTCs.Цель исследования. В рамках настоящего исследования предпринята попытка выявления общих закономерностей наличия детектируемых количеств циркулирующих опухолевых клеток (ЦОК), отрицательно коррелирующих с общей выживаемостью пациентов и их способностью образовывать метастазы в отдаленных тканях и органах. Обобщение биологических свойств и взаимодействие ЦОК с другими типами клеток во время интравазации, циркуляции в кровотоке, экстравазации и колонизации, являющихся многогранными и включающими в себя изменения фенотипов ЦОК, которые регулируются многими сигнальными молекулами, включая цитокины и хемокины.Материал и методы. Нами проведен поиск литературы в электронных базах данных PubMed (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov), Scopus (https:// www.scopus. com/), Web of Science (https://apps.webofknowledge.com/WOS_GeneralSearch), Cancer Tomorrow (https://gco.iarc.fr/tomorrow/en) и Global cancer observatory (https://gco.iarc.fr), опубликованных в период с января 1994 г. по май 2021 г., с использованием ключевых слов: «circulating tumor cells», «biomarker» и «metastasis».Результаты. Мониторинг уровня ЦОК в крови может иметь исключительные прогностические и мониторинговые последствия. Жидкостная биопсия для выявления ЦОК и их продуктов может быть использована для диагностики онкологических заболеваний в общей популяции, а также для прогнозирования биомаркеров у онкологических больных. С развитием более совершенных технологий детекции ЦОК и клинических испытаний в крупных проспективных исследованиях можно ожидать увеличения клинической полезности ЦОК. Понимание их биологии и взаимодействия с другими типами клеток, особенно с иммунной системой, и развитие иммунотерапии также дают большие перспективы для новых терапевтических возможностей.Заключение. ЦОК в настоящее время рутинно не используются в клинической практике, но исследования в этой области продолжают накапливать клиническую валидность и соответствующие инструментальные подходы. Это связано с возможностью мониторинга состояния пациентов с использованием методов жидкостной биопсии при использовании ЦОК. Мы представляем обзор текущей клинической ценности ЦОК в качестве биомаркера, а также основные концепции и исследования, изучающие клиническую полезность ЦОК

МИКРОСАТЕЛЛИТНАЯ НЕСТАБИЛЬНОСТЬ КАК МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЙ МАРКЕР НАРУШЕНИЯ СИСТЕМЫ РЕПАРАЦИИ ОШИБОЧНО СПАРЕННЫХ НУКЛЕОТИДОВ ПРИ РАКЕ ПИЩЕВОДА

Esophageal cancer is an aggressive form of cancer. Adenocarcinoma and squamous cell carcinoma are the most common histological types of esophageal cancer, with the incidence rate showing an upward tendency. Although endoscopic biopsy is considered the «gold standard» for diagnosis of esophageal cancer, both falsepositive and false-negative results can occur, therefore, the predictive and prognostic molecular markers in outcome of esophageal cancer are required. Although the molecular events involved in esophageal cancer pathogenesis are still poor understood, there have been reports on histological and genetic changes, such as DNA aberrant methylation and copy number variation, changes in DNA stability, its expression and etc. This review summarizes various investigations aimed at studying genomic instability (microsatellite instability, MSI), which predisposes the cell to malignant transformation. The mechanisms of interaction between the mismatch repair and miRNA expression in esophageal cancer have been studied. Recent advances in genomic and molecular studies of MSI+ cancers can successfully complement the histological assessment and help to develop novel therapeutic approaches to cancer treatment.Рак пищевода (РП) является агрессивной по течению и прогнозу злокачественной эпителиальной опухолью. Аденокарцинома и плоскоклеточный рак относятся к наиболее распространенным гистотипам злокачественных новообразований пищевода с постоянной тенденцией к увеличению роста заболеваемости. Существующая система оценки риска развития онкопатологии с помощью эндоскопической биопсии, оставаясь общепризнанным «золотым стандартом» диагностики, приводит как к ложноположительным, так и ложноотрицательным результатам и поэтому нуждается в дополнительных методах предиктивной диагностики и выявлении фундаментальных механизмов онкотрансформации тканей. Молекулярные события, которые контролируют процессы малигнизации тканей пищевода, не полностью ясны, однако описаны несколько гистологических и одновременно генетических изменений, характерных для аденокарциномы и плоскоклеточного рака пищевода: аберрантные метилирование и копийность ДНК, изменение стабильности ДНК, её экспрессии и т. п. В настоящем обзоре обобщены исследования, направленные на изучение нестабильности генома клеток (микросателлитной нестабильности, MSI), трансформированных в опухолевые. Рассмотрены механизмы взаимодействия между комплексом мисматч-репарации и микро-РНК, NGS исследования микросателлитной нестабильности при раке пищевода. Последние достижения геномных и молекулярных исследований MSI+ раков могут успешно дополнить гистологический анализ на уровне предиктивной диагностики и помочь в разработке новых терапевтических подходов к лечению

РАКОВЫЕ ТЕСТИКУЛЯРНЫЕ АНТИГЕНЫ В ИММУНОТЕРАПИИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ

Low toxicity, oncospecificity, immunogenicity and relatively frequent expression of CT antigens in many types of cancer justify their use in cancer immunotherapy. This review presents the data on CTA use in new clinical approaches to the malignant process control, developed from the ideas of the anti-tumor immunity mechanisms. In particular, we highlight the results of application of immune checkpoint inhibitors, external correction of the immune response by vaccination with ex vivo generated dendritic cells, natural killer cells and T-lymphocytes; induction and synchronization of CTA expression with DNA hypomethylating agents to enhance the immunogenicity of cancer cells, etc. As a result, we demonstrate the need for rethinking current clinical strategies in terms of the choice of chemotherapeutic agents and immunotherapy design, which will significantly increase the effectiveness of cancer treatment.Низкая токсичность, онкоспецифичность, иммуногенность и относительно частая экспрессия во многих типах рака СТ-антигенов послужили основанием для их использования в иммунотерапии онкологических заболеваний. В настоящем обзоре представлены данные использования СТ-антигенов в новых клинических подходах контроля злокачественного процесса, развитых из представлений о механизмах противоопухолевого иммунитета. В частности, освещены результаты применения ингибиторов иммунных контрольных точек, коррекции иммунного ответа извне путем вакцинации культивированными ex vivo дендритными клетками, натуральными киллерами, Т-лимфоцитами; индукции и синхронизации экспрессии СТА с помощью ДНК гипометилирующих агентов для повышения иммуногенности раковых клеток и др. В итоге демонстрируется необходимость переосмысления современных клинических стратегий в отношении как выбора химиотерапевтических агентов, так и дизайна иммунотерапии, что в перспективе существенно повысит эффективность лечения рака

EXPRESSION OF GENETIC LOCI IN THE PERIPHERAL BLOOD MONONUCLEAR FRACTION FROM PATIENTS WITH PROSTATE CANCER

<p><em>The early diagnosis and radical treatment of aggressive prostate cancers (PC) is an effective way of improving survival and quality of life in patients. To develop mini-invasive tests is one of the ways of solving the problem. The cells of a peripheral blood mononuclear fraction in the expression patterns of their genetic loci reflect the presence or absence of cancers, including information on therapeutic effectiveness. RT-PRC was used to study the relative expression of 15 genetic loci in a chromosome and one locus of mitochondrial DNA in the cells of the peripheral blood mononuclear fraction in patients with PC or benign prostate hyperplasia and in healthy men. The genetic locus patterns whose change may be of informative value for differential diagnosis in patients with different stages of PC were revealed. The authors studied the relationship and showed the prognostic role and non-relationship of the altered transcriptional activity of loci in the TP53, GSTP1, and IL10 genes in PC to the changes in prostate-specific antigen the level with 90 % specificity and 93 % specificity.</em></p

MICROSATELLITE INSTABILITY AS A MOLECULAR GENETIC MARKER OF DEFECTIVE MISMATCH REPAIR SYSTEM IN ESOPHAGEAL CANCER

Esophageal cancer is an aggressive form of cancer. Adenocarcinoma and squamous cell carcinoma are the most common histological types of esophageal cancer, with the incidence rate showing an upward tendency. Although endoscopic biopsy is considered the «gold standard» for diagnosis of esophageal cancer, both falsepositive and false-negative results can occur, therefore, the predictive and prognostic molecular markers in outcome of esophageal cancer are required. Although the molecular events involved in esophageal cancer pathogenesis are still poor understood, there have been reports on histological and genetic changes, such as DNA aberrant methylation and copy number variation, changes in DNA stability, its expression and etc. This review summarizes various investigations aimed at studying genomic instability (microsatellite instability, MSI), which predisposes the cell to malignant transformation. The mechanisms of interaction between the mismatch repair and miRNA expression in esophageal cancer have been studied. Recent advances in genomic and molecular studies of MSI+ cancers can successfully complement the histological assessment and help to develop novel therapeutic approaches to cancer treatment

Changes in expression of estrogen-regulatory genes in malignancy uterine tissues

We investigated the relative expression of genes responsible for the estrogen reception and metabolism - CYP1A 1, CYP1A 2, CYP1B 1, CYP19A, ESR1, ESR2, GPER, STS, SULT1A and SULT1E1 - by real-time PCR in tumor and conditionally healthy uterine tissues of 27 female patients in Southern Russia aged 38-72 years with histologically confirmed diagnosis of uterine cancer. It is found that transcription activity of these genes during malignancy of uterine tissues depends of female patients age and the stage of tumor cells differentiation. It is potentially allow to use investigated genes as biomarkers of uterine tissues malignancy with considering age features of female patients and stages of cancer process development

CANCER TESTIS ANTIGENS IN CANCER IMMUNOTHERAPY

Low toxicity, oncospecificity, immunogenicity and relatively frequent expression of CT antigens in many types of cancer justify their use in cancer immunotherapy. This review presents the data on CTA use in new clinical approaches to the malignant process control, developed from the ideas of the anti-tumor immunity mechanisms. In particular, we highlight the results of application of immune checkpoint inhibitors, external correction of the immune response by vaccination with ex vivo generated dendritic cells, natural killer cells and T-lymphocytes; induction and synchronization of CTA expression with DNA hypomethylating agents to enhance the immunogenicity of cancer cells, etc. As a result, we demonstrate the need for rethinking current clinical strategies in terms of the choice of chemotherapeutic agents and immunotherapy design, which will significantly increase the effectiveness of cancer treatment

Association between braf gene mutation status and clinical-morphological features of cutaneous melanoma

This study identified associations between mutation status of the BRAF gene and the clinico-morphological features of melanoma patients in the South of Russia of the age group over 55 years. It was carried out molecular genetic study of exon 15 of the BRAF gene sequencing method of Sanger and by RT-PCR in 35 patients in Southern Russia with morphologically confirmed diagnosis of skin melanoma. The study found that the presence of mutations in the gene BRAF was significantly associated with increasing tumor thickness according to Breslow. We also observed an increase in the frequency of ulceration of the tumor by 21% in patients with an activating V600 mutation. The frequency of detection of V600 mutations in the BRAF gene in tissues of melanoma was 40%