Общие принципы вакцинации пациентов с нервно-мышечными болезнями

Vaccination is recognized as the most effective, safe, and cost-effective way to prevent infectious diseases and their complications. For patients with chronic diseases, and for patients with neuromuscular diseases in particular, vaccination is the highest priority for the prevention of infectious diseases. In the current literature, there is a lack of information describing the principles of vaccination of patients with spinal muscular atrophy and Duchenne muscular dystrophy. In patients with neuromuscular diseases, full immunization has to be done in accordance with the National calendar and recommendations with the introduction of an additional vaccine against such diseases as: rotavirus infection, pneumococcal infection (using an additional dose of 23-valent vaccine), meningococcal infection, virus human papilloma, respiratory viral infection. syncytial virus and influenza. In this regard, of particular importance is the development of recommendations describing the schemes for the use of vaccines in children suffering from spinal muscular atrophy and Duchenne muscular dystrophy.Вакцинация признана самым эффективным, безопасным и экономически выгодным способом профилактики инфекционных заболеваний и их осложнений. Для пациентов с хроническими болезнями и с нервно-мышечными заболеваниями в частности вакцинация является наиболее приоритетным методом профилактики инфекционных заболеваний. В современной литературе наблюдается дефицит информации, описывающей принципы вакцинации пациентов со спинальной мышечной атрофией и прогрессирующей мышечной дистрофией Дюшенна. Пациентам с нервно-мышечными заболеваниями показана иммунизация в полном объеме в соответствии с Национальным календарем с введением дополнительных вакцин против таких заболеваний, как ротавирусная инфекция, пневмококковая инфекция (с использованием дополнительных доз 23-валентной вакцины), менингококковая инфекция, вирус папилломы человека, респираторно-синцитиальный вирус и вирус гриппа. В связи с этим особую важность имеет разработка рекомендаций, описывающих схемы применения вакцин у детей, страдающих спинальной мышечной атрофией и прогрессирующей мышечной дистрофией Дюшенна

Роль количественной магнитно-резонансной томографии и спектроскопии скелетных мышц в оценке результатов клинических исследований (часть II)

.

Опыт применения генозаместительной терапии препаратом Золгенсма® (онасемноген абепарвовек) в реальной клинической практике в России

Objective: to analyze the safety and evaluate the effectiveness of therapy with onasemnogene abeparvovec in patients with spinal muscular atrophy in real clinical practice based on the experience of using the drug in the neuromuscular center of Research Clinical Pediatric Institute of Pirogov Russian National Research Medical University.Materials and methods. Patients with spinal muscular atrophy received therapy with onasemnogene abeparvovec based on the prescription of the drug according to vital indications by a council of physicians of Federal institutions (the availability of the drug was carried out within the framework of the MAP Program (global program of managed access MAP to AVXS-101 for eligible patients in countries, where it is not approved by regulatory authorities (NCT03955679), through funding from the charitable foundations, as well as through funding from the state fund “Circle of Kindness”. The drug tolerance was assessed and the analysis of side effects after drug administration was based on the criteria for adverse events (General criteria Adverse Event Terminology (CTCAE) v. 5.0) Patient motor function was assessed prior to treatment initiation and every 3–6 months after therapy using the Philadelphia Pediatric Hospital’s CHOP INTEND scale, total motor development based on Hammersmith Hospital Neurological Assessment Scale in Young Children, Part 2 (HINE-2), and the acquisition of new motor skills.Results. 41 children aged 5 to 47 months (weighing no more than 21 kg) received therapy with onasemnogene abeparvovec in the period from April 2020 to December 2021. Adverse events (hyperthermia, decreased appetite, nausea, vomiting) were registered in all patients with different degree of severity. Elevated levels of transaminases greater than 2 times the upper limit of the normal range were observed in 32 patients (78 %), thrombocytopenia in 9 patients (22 %). 15 patients (36 %) required a dose adjustment of corticosteroids.17 patients underwent assessment of motor scales after 6 months, 10 children were assessed after a year. The average improvement on the HINE-2 scale was 3.3 / 4.4 points, respectively. The average improvement on the CHOP INTEND Scale was 7.1 / 9.4 points after 6 / 12 months of therapy.Conclusion. The efficacy and safety of onasemnogene abeparvovec have been demonstrated in real clinical practice in the treatment of spinal muscular atrophy for children in different age groups with a body weight of no more than 21 kg.Цель исследования – проанализировать безопасность и оценить эффективность терапии препаратом Золгенсма® (онасемноген абепарвовек) у пациентов со спинальной мышечной атрофией в реальной клинической практике на основании опыта применения препарата в нервно-мышечном центре ОСП «Научно-исследовательский клинический институт педиатрии им. акад. Ю. Е. Вельтищева» ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н. И. Пирогова.Материалы и методы. Пациенты со спинальной мышечной атрофией получали терапию препаратом онасемноген абепарвовек на основании назначения препарата по жизненным показаниям консилиумом врачей федеральных учреждений (доступность к препарату осуществлялась в рамках Программы MAP (глобальная программа управляемого доступа MAP к препарату AVXS-101 для пациентов, соответствующих критериям, в странах, где он не был одобрен регулирующими органами (NCT03955679)), за счет финансирования благотворительных фондов, а также за счет финансирования государственным фондом «Круг добра». Проведены оценка переносимости препарата и анализ побочных эффектов после введения препарата на основании критериев нежелательных явлений (Общие критерии терминологии для нежелательных явлений (CTCAE) v. 5.0). Оценивались моторная функция пациентов до начала терапии и каждые 3–6 мес после терапии с помощью шкалы детской больницы Филадельфии для диагностики двигательных функций у новорожденных (CHOP INTEND), общее двигательное развитие по шкале оценки неврологического статуса больницы Хаммерсмит у детей раннего возраста, часть 2 (HINE-2), а также приобретение новых двигательных навыков.Результаты. Терапию препаратом онасемноген абепарвовек получил 41 ребенок в возрасте от 5 до 47 мес (с массой тела не более 21 кг) в период с апреля 2020 г. по декабрь 2021 г. Нежелательные явления (гипертермия, снижение аппетита, тошнота, рвота) зарегистрированы у всех пациентов с разной степенью выраженности. Повышение уровня трансаминаз более чем в 2 раза от верхней границы нормы было отмечено у 32 (78 %) пациентов, тромбоцитопения – у 9 (22 %); 15 (36 %) пациентам потребовалась коррекция дозы кортикостероидов.Семнадцати пациентам проведена оценка по двигательным шкалам через 6 мес, 10 детям – спустя год. Среднее улучшение по шкале HINE-2 составило 3,3 / 4,4 балла соответственно. Среднее улучшение по шкале CHOP INTEND составило 7,1 / 9,4 балла через 6 / 12 мес терапии.Заключение. Продемонстрированы эффективность и безопасность применения препарата онасемноген абепарвовек в условиях реальной клинической практики при терапии спинальной мышечной атрофии для детей в разных возрастных группах с массой тела не более 21 кг

Современные методы терапии мышечной дистрофии Дюшенна: обзор литературы с клиническим примером

Duchenne muscular dystrophy is a genetic, X-linked, relentlessly progressive disease. Due to a genetic defect, the reading frame is disrupted during the synthesis of the dystrophin protein, resulting in its loss of functionality. As a result of the absence of dystrophin, there is a gradual destruction of muscle cells. In recent years, pathogenetic therapy for Duchenne muscular dystrophy has become available in Russia. However, the therapy available in Russia is specific, depending on the mutation variant, and may be recommended for approximately one third of patients. This article discusses the features of exon-skipping therapy, the clinical effectiveness, and safety of this group of drugs. The effectiveness and safety of the therapy are demonstrated through a clinical case of a patient receiving one of the drugs in this group.Прогрессирующая мышечная дистрофия Дюшенна – генетическое Х-сцепленное, неуклонно прогрессирующее заболевание. Вследствие генетической «поломки» нарушается рамка считывания при синтезе белка дистрофина, в результате чего он теряет функциональность. При отсутствии дистрофина происходит постепенное разрушение мышечных клеток. В последние несколько лет в России доступна патогенетическая терапия миодистрофии Дюшенна. Однако доступная в России терапия специфична, зависит от варианта мутации и может быть рекомендована примерно 1/3 пациентов. В настоящей статье приводятся особенности экзон-скиппинг-терапии, данные о клинической эффективности и безопасности этой группы препаратов. На клиническом примере пациента, получающего один из препаратов данной группы, демонстрируется эффективность и безопасность терапии

Анализ социально-экономического бремени спинальной мышечной атрофии в Российской Федерации

Introduction. Spinal muscular atrophies (SMA) are clinically and genetically heterogeneous congenital orphan diseases that lead to progressive spinal motoneurons degeneration and loss of their function. There are 4 types of SMA with type I being the most severe. SMA patients need lots of services (medical, social etc.) throughout their life and the cost of the care has never been calculated in Russia before.Aim. The study aims to calculate the socio-economic burden of SMA in the Russian Federation for direct medical procedures and indirect costs before the introduction of pathogenetic therapy and after its implementation. The assessment of the impact of pathogenetic therapy on the dynamics of the socio-economic burden of SMA in the Russian Federation was performed.Materials and methods. The data from patient-reported SMA registry, insurance medical companies, epidemiological, and rehabilitation care data were compiled into the model. The authors accounted for direct medical (diagnostics, drugs, surgery, orthopedics, rehabilitation, and family) and nonmedical expenditures including indirect (loss of GDP) costs. Characteristics of the patient population have been taken from the national SMA register. The sources of costs data included governmental healthcare and insurance companies’ tariffs, price lists of commercial companies, clinics, and laboratory services. The modeling time horizon was 5 years. The two following calculation scenarios were evaluated: 1) none of the patients with SMA receive pathogenic therapy 2) the share of pathogenic therapy is stable during the time horizon at the current level.Results. National SMA register contains the information about 998 patients; 21% of them have SMA I type. In the first scenario, the total social-economic burden of SMA in Russia was 2.37 billion RUR/year (2.38 million RUR/patient/year); the share of in-patient care and rehabilitation were 30.8% and 32.3%, respectively. SMA type I burden was 1.6 billion RUR/year (1.5 million RUR/patient/year). In the second scenario, the total SMA burden was 5.4 billion RUR/year, the highest share of pathogenetic therapy was 43%.Conclusion. The SMA economic burden in Russia is significant and growing along with the increase in the share of pathogenic therapy, but this growth should be compensated by lowering other direct and indirect costs.Введение. Спинальные мышечные атрофии (СМА) - это клинически и генетически разнородная группа орфанных заболеваний, характеризующихся прогрессивной дегенерацией мотонейронов и потерей их функции. Выделяют четыре типа СМА, из которых тип I является наиболее неблагоприятным. Пациенты со СМА в течение жизни нуждаются как в разнообразной медицинской так и социальной помощи, суммарные затраты на которую ранее в РФ не рассчитывались.Цель. Расчет социо-экономического бремени СМА в РФ для все, популяции пациентов с учетом прямых медицинских, прямых немедицинских и непрямых затрат до момента внедрения патогенетической терапии и после ее внедрения. Оценка влияния патогенетической терапии на динамику социально-экономического бремени СМА в РФ.Материалы и методы. При расчетах бремени СМА использовали информацию из реестра пациентов, системы ОМС и социального обеспечения граждан в РФ. При оценке бремени учитывали прямые медицинские затраты (диагностика, лекарственное и хирургическое лечение, реабилитация), прямые немедицинские затраты (выплата пособий), а также непрямые затраты (недополученный ВВП). Характеристика популяции пациентов была взята из негосударственного реестра пациентов со СМА в РФ. Источником информации о ценах служили: тарифы ОМС и высокотехнологичной медицинской помощи, прайс-листы коммерческих клиник, лабораторий и поставщиков медицинских изделий. Горизонт моделирования - 5 лет. Расчеты были выполнены по двум сценариям: 1) до момента внедрения в практику патогенетической терапии; 2) при текущем уровне охвата патогенетической терапией.Результаты. Реестр содержит информацию о 998 пациентах со СМА, из которых 21% - СМА I типа. В сценарии 1 бремя СМА в РФ составило 2,37 млрд руб./год. (2,38 млн руб./пац./год) наибольшую долю затрат составляли затраты на стационарную медицинскую помощь (30,8%) и реабилитацию (32,3%). Бремя СМА I типа составило 1,6 млрд руб./год. (1,5 млн руб./пац. /год). В сценарии 2 бремя СМА в РФ составило 5,4 млрд руб./год. (5,4 млн руб./пац./год), доля затрат на патогенетическую терапию была наибольше, (43%).Заключение. Бремя СМА в РФ является существенным по мере расширения доступа пациентов к патогенетической терапии. Бремя СМА будет возрастать, однако при этом рост затрат на патогенетическую терапию должен сопровождаться снижением других прямых и непрямых затрат

Эффективность и безопасность препарата нусинерсен в рамках программы расширенного доступа в России

Introduction. Spinal muscular atrophy is a severe neuromuscular disease characterized by rapid progression of muscle weakness and early death. Pathogenetic therapy with nusinersen can significantly change the course of the disease and enable the patient to acquire new skills. The study of the efficacy and safety of nusinersen therapy in patients with type 1 spinal muscular atrophy should be continued. The aim of the study was to assess the safety and efficacy of nusinersen therapy in patients with type 1 spinal muscular atrophy for 6 months as part of an expanded access program at federal and regional healthcare facilities. Materials and methods. Patients with type 1 spinal muscular atrophy received nusinersen therapy under the expanded access program (NCT02865109). Patients were evaluated before starting treatment and 6 months after starting treatment. Overall motor development and motor function was assessed using the Hammersmith Infant Neurological Status Scale Part 2 and the Philadelphia Pediatric Hospital Neonatal Motor Scale. Results. 41 children aged 6 to 38 months received nusinersen therapy between July 2019 and March 2020. At the time of analysis, all patients were alive and continued treatment. The average improvement on the Hammersmith Hospital Neurological Status Scale was 3.7 points after 6 months of therapy compared to baseline (n = 39, p <0.001). The mean improvement on the Children’s Hospital of Philadelphia Scale for the Diagnosis of Motor Function in Newborns was 9.8 after 6 months of therapy from baseline (n = 30, p <0.001). Conclusion. The efficacy and safety of nusinersen have been demonstrated in real clinical practice in Russia in the treatment of early-onset spinal muscular atrophy.Введение. Спинальная мышечная атрофия – тяжелое нервно-мышечное заболевание, характеризующееся быстрым прогрессированием мышечной слабости, ранним летальным исходом. Применение патогенетической терапии нусинерсеном может существенно изменить течение болезни и дать возможность пациенту приобрести новые навыки. Изучение эффективности и безопасности терапии нусинерсеном у пациентов со спинальной мышечной атрофией 1-го типа неообходимо продолжать. Цель исследования – оценить безопасность и эффективность терапии нусинерсеном пациентов со спинальной мышечной атрофией 1-го типа в течение 6 мес в рамках клинической практики в лечебно-профилактических учреждениях федерального и регионального уровней. Материалы и методы. Пациенты со спинальной мышечной атрофией 1-го типа получали терапию препаратом нусинерсен в рамках программы расширенного доступа (NCT02865109). Оценка пациентов проводилась до начала лечения и через 6 мес после начала лечения. Оценивали общее двигательное развитие, моторную функцию – с помощью Шкалы оценки неврологического статуса больницы Хаммерсмит у детей раннего возраста, часть 2, и Шкалы детской больницы Филадельфии для диагностики двигательных функций у новорожденных. Результаты. Терапию препаратом нусинерсен получил 41 ребенок в возрасте от 6 до 38 мес в период с июля 2019 по март 2020 г. На момент анализа все пациенты были живы и продолжали лечение. Среднее улучшение по Шкале оценки неврологического статуса больницы Хаммерсмит составило 3,7 балла через 6 мес терапии по сравнению с исходным уровнем (n = 39, р <0,001). Среднее улучшение по Шкале детской больницы Филадельфии для диагностики двигательных функций у новорожденных составило 9,8 балла через 6 мес терапии по сравнению с исходным уровнем (n = 30, р <0,001). Заключение. Продемонстрированы эффективность и безопасность нусинерсена в условиях реальной клинической практики в России при терапии спинальной мышечной атрофии 1-го типа с ранним началом

Targeted therapy for tuberous sclerosis complex

The tuberous sclerosis complex genes (TSC1 and TSC2) function as classic tumor suppressor genes in health; a loss of function of these genes results in activation of the kinase m-TOR and to development of benign tumors. Despite their slow progression, renal subependymal giant cell astrocytomas and angiomyolipomas can cause fatal outcomes. Both Phases I–II and III EXIST-1 and EXIST-2 trials demonstrated that the m-TOR inhibitor everolimus had good efficacy and tolerability: the volume of astrocytomas and that of angomyolipomas were reduced by 50% or more in 35 and 41% of patients, respectively. After 3.5 years of the trials, everolimus showed a high retention rate: 80.2 and 79% of the patients, respectively. Virtually all patients were observed to have adverse reactions, most commonly stomatitis, oral ulcers, and nasopharyngitis. Everolimus has been registered in the Russian Federation and Russian patients participated in the EXIST-1 and EXIST-2 trials. The indications for prescribing the drug are tuberous sclerosis complex-associated subependymal giant cell astrocytomas and angomyolipomas in patients older than 3 and in those older than 18 years of age, respectively. Everolimus has the potential for targeted treatment for the spectrum of clinical manifestations of tuberous sclerosis complex

РОЛЬ КОЛИЧЕСТВЕННОЙ МАГНИТНО-РЕЗОНАНСНОЙ ТОМОГРАФИИ И СПЕКТРОСКОПИИ СКЕЛЕТНЫХ МЫШЦ В ОЦЕНКЕ РЕЗУЛЬТАТОВ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ (ЧАСТЬ I)

.В последние годы наблюдается прогресс в терапии многих ранее считавшихся неизлечимыми нервно-мышечных болезней. Это служит толчком для разработки новых неинвазивных методов оценки результатов лечения. Данные методы можно разделить на 3 основные категории: функциональные пробы, биологические маркеры различных жидкостей организма и методы формирования изображений. Среди последних ядерная магнитно-резонансная томография (МРТ) предлагает большой спектр возможностей для определения таких характеристик скелетных мышц, как состав, функция и метаболизм. Сегодня в протоколы клинического исследования обычно входят следующие 3 метода оценки МРТ: 1) анализ площади поперечного сечения или объема мышц; 2) процент внутримышечного жира; 3) количество воды в режиме Т2. Эти методы отражают соответственно количественную характеристику трофики мышц, хронические жировые дегенеративные изменения и отек (или в более широком смысле «активность болезни»). Из первых двух следует 4-й биомаркер – объем сократительной ткани. Картирование жировой фракции, получаемое в режиме Dixon, доказало свою способность обнаруживать небольшие изменения в составе мышц и неоднократно демонстрировало высокую чувствительность по сравнению со стандартной функциональной оценкой. Данный способ оценки результатов, вероятнее всего, будет утвержден регулирующими органами.Универсальность контрастных агентов, применяемых при МРТ,  предоставляет множество дополнительных возможностей для определения характеристик скелетных мышц, что приведет к увеличению количества предлагаемых биомаркеров. Ультракороткое время появления эхо-сигнала (ultra-shortechotime, UTE), усиление гадолинием и МРТ-эластография изучаются в качестве кандидатов для оценки интерстициального фиброза скелетных мышц. Существует несколько способов измерения мышечной перфузии и оксигенации  с помощью МРТ.  Режим магнитно-резонансной (МР)  диффузии, аналогично алгоритмам анализа структуры ткани, может давать дополнительную информацию о мышечной организации на микрои мезоскопическом уровнях [1]. Спектроскопия по фосфору 31P является эталонным методом для неинвазивной оценки мышечной активности во время и после тренировки. Спектроскопия по фосфору 31Р в дистрофичной мышце в состоянии покоя [1] проявляется значительными нарушениями, а отдельные резонансные пики могут давать информацию о целостности клеточных мембран.Значительные усилия направлены в сторону уменьшения времени формирования изображений с помощью различных подходов, таких как выделение сигналов жира и воды на Т2-картированных изображениях, сформированных либо по одному МР-сканированию, либо с использованием нескольких МР-сканирований. В ближайшем будущем ожидается эффективное уменьшение длительности обследования. Это увеличит привлекательность метода оценки результатов МРТ мышц и будет в дальнейшем содействовать его интеграции в клинические исследовательские испытания

CRISPR/Cas9-generated mouse model of Duchenne muscular dystrophy recapitulating a newly identified large 430 kb deletion in the human DMD gene

Exon skipping is a promising strategy for Duchenne muscular dystrophy (DMD) disease-modifying therapy. To make this approach safe, ensuring that excluding one or more exons will restore the reading frame and that the resulting protein will retain critical functions of the full-length dystrophin protein is necessary. However, in vivo testing of the consequences of skipping exons that encode the N-terminal actin-binding domain (ABD) has been confounded by the absence of a relevant animal model. We created a mouse model of the disease recapitulating a novel human mutation, a large de novo deletion of exons 8-34 of the DMD gene, found in a Russian DMD patient. This mutation was achieved by deleting exons 8-34 of the X-linked mouse Dmd gene using CRISPR/Cas9 genome editing, which led to a reading frame shift and the absence of functional dystrophin production. Male mice carrying this deletion display several important signs of muscular dystrophy, including a gradual age-dependent decrease in muscle strength, increased creatine kinase, muscle fibrosis and central nucleation. The degrees of these changes are comparable to those observed in mdx mice, a standard laboratory model of DMD. This new model of DMD will be useful for validating therapies based on skipping exons that encode the N-terminal ABD and for improving our understanding of the role of the N-terminal domain and central rod domain in the biological function of dystrophin. Simultaneous skipping of exons 6 and 7 should restore the gene reading frame and lead to the production of a protein that might retain functionality despite the partial deletion of the ABD