B-Zell stimulatorische Faktoren der TNF-Familie bei MALT-Lymphomen des Magens

Marginalzonen B-Zell-Lymphome vom MALT-Typ des Magens sind zu ca. 90% mit einer HP-induzierten chronischen Gastritis assoziiert. Die Eradikation von HP kann in frühen Stadien zu einer Remission des Lymphoms führen. Dies und die Tatsache, dass die Proliferation von Lymphomzellen in vitro auf die Anwesenheit von T-Zellen angewiesen ist, legt nahe, dass zur Ausbildung der malignen Transformation stimulatorische Signale notwendig sind. Mit BAFF und APRIL sind starke B-Zell stimulatorische Faktoren der Tumor Nekrose Faktor Familie identifiziert worden, die an die Rezeptoren BCMA, TACI und BAFF-R binden können. Eine Dysregulation ihrer Expression führt zu verschiedenen Störungen während der Entwicklung und Proliferation von B-Zellen. Eine erhöhte Expression von BAFF und APRIL geht mit autoimmunen Erkrankungen, Immundefizienz und B-Zellen Lymphomen einher. Eine hohe Expression von BAFF und APRIL findet sich insbesondere in B-Zell Lymphomen, die von reifen B-Zellen ausgehen. Zu nennen sind hier die chronisch lymphatische Leukämie, das Multiples Myelom oder der Morbus Waldenström. Die Liganden wirken auf diese Tumoren proliferationsfördernd, so dass hier eine Verbindung zwischen B-Zell-Stimulation und Tumorgenese vorliegen könnte. Im Rahmen dieser Arbeit untersuchten wir die relative Expression von BAFF, APRIL und seinen Rezeptoren TACI und BAFF-R in gastralen MALT und gastralen MALT-Lymphomen. Unsere Hypothese war, dass eine Dysregulierung des BAFF-Systems bei der Lymphomentstehung und -erhaltung eine Rolle spielt. Deshalb haben wir diese Faktoren im MALT-Lymphomgewebe (Tumor) im Vergleich zum MALT-Gewebe desselben Patienten (Antrum & Corpus) sowie zum MALT-Gewebe von Patienten mit HP positiver Gastritis mit Lymphfollikellbildung (Gastritiden) verglichen. Ein signifikanter Unterschied der Expression ist zwischen Gastritiden und MALT-Lymphomen für BAFF, APRIL und TACI festgestellt worden. BAFF ist in unserer Untersuchung wie auch in anderern B-Zell Lymphomen und autoimmenen Erkrankungen höher exprimiert. Die Expression von APRIL ist in den Gastritiden jedoch höher als im Tumorgewebe. Dies steht im Gegensatz zu den bei anderen B-Zell Lymphomen erhobenen Befunden. Eine mögliche Erklärung dafür ist, daß hochreguliertes APRIL in den Gastritiden ein Ausdruck für Erregereliminierung durch Aktivierung einer intakten Immunantwort darstellt. Während der malignen Transformation der B-Zellen wird es eventuell runterreguliert, weil andere B-Zellen stimulierende Faktoren wie z.B. BAFF überwiegen. BAFF könnte dabei sowohl von Zellen der Tumorumgebung als auch von den Tumorzellen selbst exprimiert werden, wie es bei der B-CLL beschrieben wurde. TACI ist in den Gastritiden im Vergleich zum Tumor höher exprimiert. Als ein inhibitorischer Rezeptor von BAFF und APRIL hat es einen negativen Effekt auf die B-Zell Proliferation. Durch eine höhere Expression von TACI könnten in inflammatorischem Gewebe die stimmulatorischen Effekte auf B-Zellen, die proliferationsfördernd und stimulierend wirken, im Gleichgewicht gehalten werden. Die Expression von BAFF-R und BCMA ist in der Literatur bei Tumoren als hochreguliert und die Expression von TACI wie in unserer Untersuchung als runtereguliert beschrieben. Das Gleichgewicht der Rezeptoren ist zugunsten stimulierender Faktoren (z.B. BAFF-R und BCMA) verschoben. In unsreren Untersuchungen war jedoch für BAFF-R kein signifikanter Unterschied festzustellen, es zeigte sich jedoch ein Trend, der unsere Vermutung bestätigt, das BAFF-R im Tumor höher als im lymphomfreien Gewebe exprimiert wird. Im zweiten durchgeführten Test zeigte sich für keines der untersuchten Gene ein statistisch signifikanter Unterschied der relativen Expression zwischen MALT-Lymphomgewebe (Tumor) und MALT-Gewebe desselben Patienten (Antrum & Corpus). Ein Grund dafür könnte sein, dass das MALT-Lymphom den Magen multifokal infiltriert. Auch in histologisch tumorfreiem Magengewebe konnte mit Hilfe von klonspezifischen Primern eine Dissemination des Tumors gezeigt werden. Eine weitere Ursache könnte die zu geringe Anzahl untersuchter Proben sein

A computer-aided polyp detection system in screening and surveillance colonoscopy:an international, multicentre, randomised, tandem trial

Background: Studies on the effect of computer-aided detection (CAD) in a daily clinical screening and surveillance colonoscopy population practice are scarce. The aim of this study was to evaluate a novel CAD system in a screening and surveillance colonoscopy population. Methods: This multicentre, randomised, controlled trial was done in ten hospitals in Europe, the USA, and Israel by 31 endoscopists. Patients referred for non-immunochemical faecal occult blood test (iFOBT) screening or surveillance colonoscopy were included. Patients were randomomly assigned to CAD-assisted colonoscopy or conventional colonoscopy; a subset was further randomly assigned to undergo tandem colonoscopy: CAD followed by conventional colonoscopy or conventional colonoscopy followed by CAD. Primary objectives included adenoma per colonoscopy (APC) and adenoma per extraction (APE). Secondary objectives included adenoma miss rate (AMR) in the tandem colonoscopies. The study was registered at ClinicalTrials.gov, NCT04640792. Findings: A total of 916 patients were included in the modified intention-to-treat analysis: 449 in the CAD group and 467 in the conventional colonoscopy group. APC was higher with CAD compared with conventional colonoscopy (0·70 vs 0·51, p=0·015; 314 adenomas per 449 colonoscopies vs 238 adenomas per 467 colonoscopies; poisson effect ratio 1·372 [95% CI 1·068–1·769]), while showing non-inferiority of APE compared with conventional colonoscopy (0·59 vs 0·66; p&lt;0·001 for non-inferiority; 314 of 536 extractions vs 238 of 360 extractions). AMR in the 127 (61 with CAD first, 66 with conventional colonoscopy first) patients completing tandem colonoscopy was 19% (11 of 59 detected during the second pass) in the CAD first group and 36% (16 of 45 detected during the second pass) in the conventional colonoscopy first group (p=0·024). Interpretation: CAD increased adenoma detection in non-iFOBT screening and surveillance colonoscopies and reduced adenoma miss rates compared with conventional colonoscopy, without an increase in the resection of non-adenomatous lesions. Funding: Magentiq Eye.</p

B-Zell stimulatorische Faktoren der TNF-Familie bei MALT-Lymphomen des Magens

Marginalzonen B-Zell-Lymphome vom MALT-Typ des Magens sind zu ca. 90% mit einer HP-induzierten chronischen Gastritis assoziiert. Die Eradikation von HP kann in frühen Stadien zu einer Remission des Lymphoms führen. Dies und die Tatsache, dass die Proliferation von Lymphomzellen in vitro auf die Anwesenheit von T-Zellen angewiesen ist, legt nahe, dass zur Ausbildung der malignen Transformation stimulatorische Signale notwendig sind. Mit BAFF und APRIL sind starke B-Zell stimulatorische Faktoren der Tumor Nekrose Faktor Familie identifiziert worden, die an die Rezeptoren BCMA, TACI und BAFF-R binden können. Eine Dysregulation ihrer Expression führt zu verschiedenen Störungen während der Entwicklung und Proliferation von B-Zellen. Eine erhöhte Expression von BAFF und APRIL geht mit autoimmunen Erkrankungen, Immundefizienz und B-Zellen Lymphomen einher. Eine hohe Expression von BAFF und APRIL findet sich insbesondere in B-Zell Lymphomen, die von reifen B-Zellen ausgehen. Zu nennen sind hier die chronisch lymphatische Leukämie, das Multiples Myelom oder der Morbus Waldenström. Die Liganden wirken auf diese Tumoren proliferationsfördernd, so dass hier eine Verbindung zwischen B-Zell-Stimulation und Tumorgenese vorliegen könnte. Im Rahmen dieser Arbeit untersuchten wir die relative Expression von BAFF, APRIL und seinen Rezeptoren TACI und BAFF-R in gastralen MALT und gastralen MALT-Lymphomen. Unsere Hypothese war, dass eine Dysregulierung des BAFF-Systems bei der Lymphomentstehung und -erhaltung eine Rolle spielt. Deshalb haben wir diese Faktoren im MALT-Lymphomgewebe (Tumor) im Vergleich zum MALT-Gewebe desselben Patienten (Antrum &amp;amp;amp; Corpus) sowie zum MALT-Gewebe von Patienten mit HP positiver Gastritis mit Lymphfollikellbildung (Gastritiden) verglichen. Ein signifikanter Unterschied der Expression ist zwischen Gastritiden und MALT-Lymphomen für BAFF, APRIL und TACI festgestellt worden. BAFF ist in unserer Untersuchung wie auch in anderern B-Zell Lymphomen und autoimmenen Erkrankungen höher exprimiert. Die Expression von APRIL ist in den Gastritiden jedoch höher als im Tumorgewebe. Dies steht im Gegensatz zu den bei anderen B-Zell Lymphomen erhobenen Befunden. Eine mögliche Erklärung dafür ist, daß hochreguliertes APRIL in den Gastritiden ein Ausdruck für Erregereliminierung durch Aktivierung einer intakten Immunantwort darstellt. Während der malignen Transformation der B-Zellen wird es eventuell runterreguliert, weil andere B-Zellen stimulierende Faktoren wie z.B. BAFF überwiegen. BAFF könnte dabei sowohl von Zellen der Tumorumgebung als auch von den Tumorzellen selbst exprimiert werden, wie es bei der B-CLL beschrieben wurde. TACI ist in den Gastritiden im Vergleich zum Tumor höher exprimiert. Als ein inhibitorischer Rezeptor von BAFF und APRIL hat es einen negativen Effekt auf die B-Zell Proliferation. Durch eine höhere Expression von TACI könnten in inflammatorischem Gewebe die stimmulatorischen Effekte auf B-Zellen, die proliferationsfördernd und stimulierend wirken, im Gleichgewicht gehalten werden. Die Expression von BAFF-R und BCMA ist in der Literatur bei Tumoren als hochreguliert und die Expression von TACI wie in unserer Untersuchung als runtereguliert beschrieben. Das Gleichgewicht der Rezeptoren ist zugunsten stimulierender Faktoren (z.B. BAFF-R und BCMA) verschoben. In unsreren Untersuchungen war jedoch für BAFF-R kein signifikanter Unterschied festzustellen, es zeigte sich jedoch ein Trend, der unsere Vermutung bestätigt, das BAFF-R im Tumor höher als im lymphomfreien Gewebe exprimiert wird. Im zweiten durchgeführten Test zeigte sich für keines der untersuchten Gene ein statistisch signifikanter Unterschied der relativen Expression zwischen MALT-Lymphomgewebe (Tumor) und MALT-Gewebe desselben Patienten (Antrum &amp;amp;amp; Corpus). Ein Grund dafür könnte sein, dass das MALT-Lymphom den Magen multifokal infiltriert. Auch in histologisch tumorfreiem Magengewebe konnte mit Hilfe von klonspezifischen Primern eine Dissemination des Tumors gezeigt werden. Eine weitere Ursache könnte die zu geringe Anzahl untersuchter Proben sein

Diabetes mellitus and its impact on mortality rate and outcome in pulmonary embolism

Aims/Introduction In patients with pulmonary embolism (PE), the impact of diabetes mellitus on patient profile and outcome is not well investigated. Material and Methods The German nationwide inpatient sample of the years 2005-2018 was analyzed. Hospitalized PE patients were stratified for diabetes, and the impact of diabetes on in-hospital events was investigated. Results Overall, 1,174,196 PE patients (53.8% aged >= 70 years, 53.5% women) and, among these, 219,550 (18.7%) diabetes patients were included. In-hospital mortality rate amounted to 15.8%, and was higher in diabetes patients than in non-diabetes patients (19.8% vs 14.8%, P < 0.001). PE patients with diabetes had a higher prevalence of cardiovascular risk factors, comorbidities, right ventricular dysfunction (31.8% vs 27.7%, P < 0.001), prolonged in-hospital stay (11.0 vs 9.0 days, P < 0.001) and higher rates of adverse in-hospital events. Remarkably, diabetes was independently associated with increased in-hospital mortality (odds ratio [OR] 1.21, 95% confidence interval [CI] 1.20-1.23, P < 0.001) when adjusted for age, sex and comorbidities. Within the observation period of 2005-2018, a relevant decrease of in-hospital mortality in PE patients with diabetes was observed (25.5% to 16.8%). Systemic thrombolysis was more often administered to diabetes patients (OR 1.18, 95% CI 1.01-3.49, P < 0.001), and diabetes was associated with intracerebral (OR 1.19, 95% CI 1.12-1.26, P < 0.001), as well as gastrointestinal bleeding (OR 1.11, 95% CI 1.07-1.15, P < 0.001). Type 1 diabetes mellitus was shown to be a strong risk factor in PE patients for shock, right ventricular dysfunction, cardiopulmonary resuscitation and in-hospital death (OR 1.75, 95% CI 1.61-1.90, P < 0.001). Conclusions Despite the progress in diabetes treatments, diabetes is still associated with an unfavorable clinical patient profile and higher risk for adverse events, including substantially increased in-hospital mortality in acute PE

Diabetes Mellitus and Its Association with Adverse In-Hospital Outcomes in Patients with COVID-19—A Nationwide Study

Background: Diabetes mellitus (DM) represents a relevant risk factor regarding morbidity and mortality worldwide. However, only limited data exist regarding the impact of DM on the clinical outcome of patients with COVID-19 infection. Methods: All hospitalized patients with confirmed COVID-19-infection (ICD-code U07.1) during the year 2020 in Germany were included in the present study. Patients were stratified regarding the co-prevalence of DM (ICD-codes E10-E14), and the impact of DM on in-hospital case fatality and in-hospital adverse events was analyzed. Results: Overall, 176,137 hospitalizations with confirmed COVID-19 infection were documented; of these, 45,232 (25.7%) patients had an additional diagnosis of DM. Diabetic patients with COVID-19 were more often of male sex and 7 years older (median 76.0 (IQR: 66.0–83.0) vs. 69.0 (52.0–81.0) years, p p p p p p p p p p p < 0.001). Conclusions: In patients with COVID-19-infection, DM is a relevant risk factor for adverse events, including mortality. The vulnerable patient group of diabetics with COVID-19 requires intense medical care and monitoring during hospitalization

Safety and efficacy of afatinib as add-on to standard therapy of gemcitabine/cisplatin in chemotherapy-naive patients with advanced biliary tract cancer: an open-label, phase I trial with an extensive biomarker program

Abstract Background To date, the cornerstone of treatment in patients with advanced or metastatic cholangiocarcinoma (CCA) is systemic chemotherapy based on a combination of gemcitabine and a platinum derivative. Other therapeutic approaches including targeted agents and tyrosine kinase inhibitors (TKI) have demonstrated disappointing results, highlighting the complexity of CCA. Recently, drugs aiming at the inhibition of HER-receptors have shown first therapeutic benefit in patients with late stage disease. The aim of this phase I study was to test the dose level toxicities (DLTs), safety and efficacy of afatinib, a highly specific panErbB family receptor TKI, in chemotherapy naive patients with advanced CCA in conjunction with an extensive biomarker program. Methods Afatinib was administered continuously p. o. as add-on in patients with advanced CCA who received conventional chemotherapy with gemcitabine/cisplatin. A classical 3 + 3 phase I study was employed, while the maximum tolerated dose (MTD) of oral afatinib was determined in a 2 step dose escalation. Safety, overall survival (OS) and progression free survival (PFS) were evaluated for all patients. Finally, a translational biomarker analysis was conducted for the EGFR and VEGF signalling cascades. Results Overall, 9 patients were enrolled. Further recruitment was discontinued due to lack of efficacy results of the tested drug in other indications. 30 mg afatinib could be safely administered as add-on to 80% of standard dose gemcitabine/cisplatin. The mOS and mPFS were 7.7 and 6.0 months, respectively. Diarrhoea and haematological disorders were the most common observed AEs. Almost all patients overexpressed EGFR on their tumour tissues, whereas none of them expressed mutations in Exons 18, 19 and 21. Non-responders showed a higher variation of VEGF-C, −D, leptin and sEGFR in their sera. Conclusions Afatinib failed to show survival benefits in combination with gemcitabine/cisplatin in patients with advanced CCA. Mutational analysis of EGFR and pathways associated with VEGF-C, −D and leptin might show promising results in future studies. Clinical trials registration NCT01679405 August, 2012

No Evidence for Classic Thrombotic Microangiopathy in COVID-19

Background: Coronavirus disease-2019 (COVID-19) triggers systemic infection with involvement of the respiratory tract. There are some patients developing haemostatic abnormalities during their infection with a considerably increased risk of death. Materials and Methods: Patients (n = 85) with SARS-CoV-2 infection attending the University Medical Center, Mainz, from 3 March to 15 May 2020 were retrospectively included in this study. Data regarding demography, clinical features, treatment and laboratory parameters were analyzed. Twenty patients were excluded for assessment of disseminated intravascular coagulation (DIC) and thrombotic microangiopathy (TMA) due to lack of laboratory data. Results: COVID-19 patients (n = 65) were investigated, 19 with uncomplicated, 29 with complicated, and 17 with critical course; nine (13.8%) died. Seven patients showed overt DIC according to the ISTH criteria. The fibrinogen levels dropped significantly in these patients, although not below 100 mg/dl. Hallmarks of TMA, such as thrombocytopenia and microangiopathic haemolytic anaemia, were not detected in any of our COVID-19 patients. ADAMTS13 activity was mildly to moderately reduced in 4/22 patients, all having strongly elevated procalcitonin levels. Conclusion: DIC occurred in 7/65 COVID-19 patients but fibrinogen and platelet consumption were compensated in almost all. ADAMTS13 assays excluded TTP and hallmarks of classic TMA were absent in all investigated patients. We hypothesize that the lacking erythrocyte fragmentation and only mild platelet consumption in severe COVID-19 are due to a microangiopathy predominantly localized to the alveolar microcirculation with a low blood pressure gradient