Tight regulation of ubiquitin-mediated DNA damage response by USP3 preserves the functional integrity of hematopoietic stem cells

Histone ubiquitination at DNA breaks is required for activation of the DNA damage response (DDR) and DNA repair. How the dynamic removal of this modification by deubiquitinating enzymes (DUBs) impacts genome maintenance in vivo is largely unknown. To address this question, we generated mice deficient for Ub-specific protease 3 (USP3; Usp3{delta}/{delta}), a histone H2A DUB which negatively regulates ubiquitin-dependent DDR signaling. Notably, USP3 deletion increased the levels of histone ubiquitination in adult tissues, reduced the hematopoietic stem cell (HSC) reserves over time, and shortened animal life span. Mechanistically, our data show that USP3 is important in HSC homeostasis, preserving HSC self-renewal, and repopulation potential in vivo and proliferation in vitro. A defective DDR and unresolved spontaneous DNA damage contribute to cell cycle restriction of Usp3{delta}/{delta} HSCs. Beyond the hematopoietic system, Usp3{delta}/{delta} animals spontaneously developed tumors, and primary Usp3{delta}/{delta} cells failed to preserve chromosomal integrity. These findings broadly support the regulation of chromatin ubiquitination as a key pathway in preserving tissue function through modulation of the response to genotoxic stress

Regulation of histone H2A ubiquitination in the maintenance of genome stability

Ons DNA wordt continu beschadigd, bijvoorbeeld door zonlicht of sigarettenrook. Gelukkig wordt het gerepareerd, want anders krijg je mutaties die tot kanker kunnen leiden. Echter, het DNA in iedere celkern heeft een totale lengte van wel twee meter. Dit maakt het voor de reparatiemachinerie lastig om beschadigd DNA te vinden. Om dit te vergemakkelijken, worden er een soort vlaggetjes bij de schade gezet. Eén zo’n vlaggetje heet ubiquitine. Joep Vissers onderzocht enzymen die ubiquitine bij de schade plaatsen, en een enzym dat ubiquitine weg kan halen, USP3. Cellen van muizen die USP3 missen, vertonen breuken in hun DNA. USP3 voorkomt dus DNA-breuken, en misschien ook kanker