Differential Role of Autophagy in CD4 T Cells and Macrophages during X4 and R5 HIV-1 Infection

BACKGROUND: HIV-1 can infect and replicate in both CD4 T cells and macrophages. In these cell types, HIV-1 entry is mediated by the binding of envelope glycoproteins (gp120 and gp41, Env) to the receptor CD4 and a coreceptor, principally CCR5 or CXCR4, depending on the viral strain (R5 or X4, respectively). Uninfected CD4 T cells undergo X4 Env-mediated autophagy, leading to their apoptosis, a mechanism now recognized as central to immunodeficiency. METHODOLOGY/PRINCIPAL FINDINGS: We demonstrate here that autophagy and cell death are also induced in the uninfected CD4 T cells by HIV-1 R5 Env, while autophagy is inhibited in productively X4 or R5-infected CD4 T cells. In contrast, uninfected macrophages, a preserved cell population during HIV-1 infection, do not undergo X4 or R5 Env-mediated autophagy. Autophagosomes, however, are present in macrophages exposed to infectious HIV-1 particles, independently of coreceptor use. Interestingly, we observed two populations of autophagic cells: one highly autophagic and the other weakly autophagic. Surprisingly, viruses could be detected in the weakly autophagic cells but not in the highly autophagic cells. In addition, we show that the triggering of autophagy in macrophages is necessary for viral replication but addition of Bafilomycin A1, which blocks the final stages of autophagy, strongly increases productive infection. CONCLUSIONS/SIGNIFICANCE: Taken together, our data suggest that autophagy plays a complex, but essential, role in HIV pathology by regulating both viral replication and the fate of the target cells

Nouvelles applications thérapeutiques du thalidomide contribution au développement d'un dérivé peptidique de ce principe actif

Le thalidomide, principe actif commercialisé comme sédatif dans les années 50 a été rapidement retiré du marché pour son pouvoir tératogène. Aujourd'hui le thalidomide connaît un regain d'intérêt notamment dans le traitement des pathologies cancéreuses et auto-immunes. Cependant, le thalidomide est faiblement soluble in vivo. Il est aussi particulièrement sensible à l'hydrolyse et subit une racémisation rapide dans des conditions physiologiques. Ces propriétés nuisent à l'efficacité thérapeutique de la molécule. Nous nous sommes intéressés au développement d'un analogue du thalidomide en introduisant sur cette structure des groupements susceptibles d'influencer sa biodisponibilité ainsi que sa stabilité. Dans le cadre de notre étude bibliographique, nous avons présenté les utilisations thérapeutiques actuelles du thalidomide en axant notre propos, d'une part sur ses propriétés tératogènes, et d'autre part sur les voies de recherche visant à développer de nouveaux analogues de ce principe actif aux propriétés immuno-modulatrices et anti-angiogsniques potentiellement utilisables en thérapeutique. Les travaux développés au laboratoire visent à développer un analogue plus hydrosoluble que le thalidomide lui-même et présentant une plus grande stabilité sur le plan stéréochimique. Nous avons mis au point les conditions de synthèse permettant d'introduire un amino-ester au sein du cycle glutarimide et ainsi d'accéder à un dérivé optiquement actif de la 3-aminopipéridine-2,6-dione. Cette étude devra être poursuivie afin d'introduire un groupement électro-attracteur sur la partie phtalique de la molécule.ROUEN-BU Médecine-Pharmacie (765402102) / SudocSudocFranceF

Etude du rôle des LT non conventionnels pendant la réponse anti-infectieuse à un pathogène intracellulaire (Modèle Brucella suis)

Les LTg9d2 et les cellules iNKT sont des lymphocytes non conventionnels impliqués dans la réponse immunitaire. Ils interviennent rapidement durant la phase innée et régulent la phase adaptative. Nous avons étudié l'activité anti-infectieuse de ces deux populations lymphocytaires dans un modèle d'infection bactérien de macrophages humains. Brucella suis est une bactérie pathogène responsable de la fièvre de Malte qui infecte et se multiplie dans les macrophages. Les LTg9d2 inhibent le développement de Brucella dans les macrophages par une combinaison de divers mécanismes. Nous avons montré que les LTg9d2 sécrètent des peptides antimicrobiens (LL-37) qui inhibent le développement de Brucella. Nous avons également étudié le rôle du récepteur NKG2D et montré son implication dans l'activité anti-infectieuse des LTg9d2. Concernant les cellules NKT, nous avons tout d'abord étudié les mécanismes qui régulent leur activation puis nous nous sommes intéressés à leur activité anti-infectieuse. L'activation des cellules iNKT par l'IL-2 déclenche un profil signalétique particulier conduisant à la production de cytokines pro- et anti-inflammatoires. Ces cellules sont également capables d'inhiber le développement intramacrophagique de Brucella. Divers mécanismes comme la production d'IFN-g, le déclenchement de l'apoptose via le recrutement de la voie du Fas et la libération de granules lytiques sont impliqués dans cette activité anti-infectieuse. Nos résultats suggèrent que les LT g9d2 et les cellules iNKT jouent un rôle important dans la réponse immunitaire anti-infectieuse aussi bien en tant que cellules régulatrices (sécrétion de cytokines) qu'effectrices (activité cytotoxique)g9d2 T cells and iNKT cells are nonconventional lymphocytes early involving in the innate phase of immune response and regulate the adaptive phase. We study their involvement during bacterial infection of macrophages. Brucella suis is the bacteria responsible of brucellosis infecting macrophages and surviving inside. g9d2 T cells inhibit intramacrophagic development of B. suis by diverse mechanisms. We demonstrated that g9d2 T cells secrete antimicrobial peptides (LL-37) which decrease Brucella's survival. We also demonstrated that NKG2D receptor is involved in anti-infectious effect of g9gd T cells. Regarding NKT cells, we first studied their activation mechanisms and then their anti-infectious activity. IL-2 activation of iNKT cells triggers recruitment of several specific intracellular signalling pathways leading to pro- and anti-inflammatory cytokine production. iNKT cells are also able to decrease intramacrophagic development of B. suis. Apoptose induced by Fas pathway and by release of lytic granules as well as production of IFN-g involve in anti-infectious effect of iNKT cells. In conclusion, our results suggest that g9d2 T cells and iNKT cells play an important role during anti-infectious immune response as regulator cells by cytokine production and as effector cells by cytotoxic activityMONTPELLIER-BU Sciences (341722106) / SudocSudocFranceF

Cartographie de l’herbier à Zostera noltei de la baie de Marennes Oléron - masse d’eau FRFC02 - par télédétection spatiale

Ce rapport a pour objectif de dresser un bilan des activités liées à la réalisation de ce contrat et d’en exposer les résultats, à savoir : * les relevés de terrain réalisés par GEO-Transfert ; * le traitement des données spatiales ; * l’analyse des données cartographiques issues du traitement des données spatiales

Editorial: Novel Strategies for Cancer Immunotherapy: Targeting Immune-Mediated Suppressive Mechanisms

Novel Strategies for Cancer Immunotherapy: Targeting Immune-Mediated Suppressive Mechanism

Pro-tumor γδ T Cells in Human Cancer: Polarization, Mechanisms of Action, and Implications for Therapy.

The tumor immune microenvironment contributes to tumor initiation, progression and response to therapy. Among the immune cell subsets that play a role in the tumor microenvironment, innate-like T cells that express T cell receptors composed of γ and δ chains (γδ T cells) are of particular interest. Indeed, γδ T cells contribute to the immune response against many cancers, notably through their powerful effector functions that lead to the elimination of tumor cells and the recruitment of other immune cells. However, their presence in the tumor microenvironment has been associated with poor prognosis in various solid cancers (breast, colon and pancreatic cancer), suggesting that γδ T cells also display pro-tumor activities. In this review, we outline the current evidences of γδ T cell pro-tumor functions in human cancer. We also discuss the factors that favor γδ T cell polarization toward a pro-tumoral phenotype, the characteristics and functions of such cells, and the impact of pro-tumor subsets on γδ T cell-based therapies

The T cell antigen receptor activates phosphatidylinositol 3-kinase-regulated serine kinases protein kinase B and ribosomal S6 kinase 1

AbstractThe present study has explored T cell antigen receptor-regulated serine kinases in human T cells. The results identify two phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)-controlled serine kinases operating downstream of the T cell receptor (TCR) in primary T cells: (i) protein kinase B whose activation regulates the phosphorylation of glycogen synthase kinase 3 and (ii) ribosomal S6 kinase 1, a kinase with a critical role in the regulation of protein synthesis and cell growth. T cells express two isoforms of S6k1: a 70 kDa cytoplasmic kinase and an 85 kDa isoform that has a classic nuclear localisation. TCR ligation triggers a parallel engagement of both the 70 and 85 kDa isoforms of S6k1 in a response that requires PI3K function

The IFNγ-induced STAT1-CBP/P300 association, required for a normal response to the cytokine, is disrupted in Brucella-infected macrophages

International audienceTo develop intracellularly within phagocytes and cause chronic infection, Brucella must overcome different steps of the host immune responses. IFNgamma is a key mediator of the innate and adaptive responses produced during Brucella infection. Therefore, Brucella would control host defenses by impairing macrophage responses to IFNgamma. We first showed that in infected human macrophages (VD3-differentiated THP-1 cells) Brucella escaped the microbicidal environment generated by IFNgamma. We then analyzed the IFNgamma-mediated signaling in Brucella-infected cells. We observed no decrease in STAT1 tyrosine or serine phosphorylation, or in dimerization of phosphorylated STAT1 (P-STAT1) and P-STAT1 translocation to the nucleus or in P-STAT1 binding to GAS, a minimal IFNgamma-response DNA sequence. In contrast, immuno-precipitation experiments indicated that the IFNgamma-mediated association of P-STAT1 with CBP/P300 transactivators was markedly reduced in infected macrophages, demonstrating that P-STAT1 was unable to normally recruit these transactivators. The host cell cAMP pathway triggered by Brucella could be responsible for this defect, CBP/P300 mobilization by phosphorylated CREB (P-CREB) disrupting the IFNgamma-induced STAT1-CBP/P300 association, required for a normal response of macrophages to IFNgamma. In any case, the inhibition of an essential protein-protein interaction probably lead to a deteriorated response to IFNgamma and thus participated in the pathogen's establishment within its host