Constitutive Ret signaling leads to long-lasting expression of amphetamine-induced place conditioning via elevation of mesolimbic dopamine

Addictive drugs enhance dopamine release in the striatum, which can lead to compulsive drug-seeking after repeated exposure. Glial cell line-derived neurotrophic factor (GDNF) is an important regulator of midbrain dopamine neurons, and may play a mechanistic role in addiction-related behaviors. To elucidate the components of GDNF-signaling that contribute to addiction-related behaviors of place preference and its extinction, we utilized two genetically modified GDNF mouse models in an amphetamine induced conditioned place preference (CPP) paradigm and evaluated how the behavioral findings correlate with dopamine signaling in the dorsal and ventral striatum. We utilized two knock-in mouse strains to delineate contributions of GDNF and Ret signaling using MEN2B mice (constitutively active GDNF receptor Ret), and GDNF hypermorphic mice (enhanced endogenous GDNF expression). The duration of amphetamine-induced CPP was greatly enhanced in MEN2B mice, but not in the GDNF hypermorphic mice. The enhanced duration of CPP was correlated with increased tyrosine hydroxylase (TH) expression and dopamine content in the ventral striatum. Together, our results suggest that downstream components of GDNF signaling, in this case Ret, may mediate persistent drug-seeking behavior through increased TH expression and dopamine levels in the mesolimbic dopamine neurons. (C) 2017 Elsevier Ltd. All rights reserved.Peer reviewe

Nuevos avances farmacológicos en el tratamiento de las drogodependencias

Entre los nuevos avances farmacológicos para el tratamiento de las drogodependencias se incluyen las investigaciones relativas al factor neurotrófico derivado de la glía (GDNF). El GDNF promueve la supervivencia y desarrollo de las neuronas dopaminérgicas y ha demostrado ser un potencial agente terapéutico para el tratamiento de adicciones a diferentes drogas. Sin embargo, una de sus principales limitaciones es su incapacidad para atravesar la barrera hematoencefálica (BHE). Es por ello por lo que actualmente se están investigando moléculas capaces de atravesar la BHE y que estimulen la síntesis de GDNF como ibogaína, cabergolina y el dipéptido leucina-isoleucina. Se llevó a cabo una búsqueda bibliográfica sistemática en las bases de datos Pubmed, Google Academic, Biblioteca Cochrane y MEDES (Medicina en español), y se seleccionaron un total de 14 artículos que cumplían los criterios de inclusión especificados en la metodología. Cinco de los artículos estudiaron el efecto de la ibogaína sobre la síntesis de GDNF y la adicción a drogas; otros cinco estudios, la cabergolina y cuatro investigaciones eran relativas al dipéptido leucina-isoleucina. Los resultados muestran que la cabergolina y la leucina-isoleucina son candidatos potenciales para el tratamiento de la drogodependencia, aunque se necesitan más investigaciones acerca de la toxicidad de las moléculas y la posible interacción con drogas de abuso. La ibogaína presenta cierta toxicidad que no la convierte en una opción plausible, aunque existen algunos análogos de la misma con resultados prometedores. En todos los casos se necesita llevar a cabo más investigaciones para confirmar la seguridad y eficacia de estas moléculas.Fac. de FarmaciaTRUEunpu