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Biomarcadores s茅ricos y gen贸micos predictores de riesgo de enfermedad tromboemb贸lica venosa en pacientes con c谩ncer de pulm贸n localmente avanzado o metast谩sico en tratamiento quimioter谩pico ambulatorio
La enfermedad tromboemb贸lica venosa (ETV) es una complicaci贸n cl谩sica en
pacientes con c谩ncer de pulm贸n (CP), particularmente tras el inicio de la
quimioterapia (QT). Su aparici贸n provoca la interrupci贸n del tratamiento citost谩tico,
un incremento de la mortalidad, un empeoramiento de la calidad de vida y un
aumento de los ingresos hospitalarios. La ETV se puede prevenir mediante
profilaxis farmacol贸gica. Sin embargo, 茅sta puede favorecer la aparici贸n de
eventos hemorr谩gicos que podr铆an acarrear consecuencias fatales. En
consecuencia, ser铆a deseable disponer de herramientas diagn贸sticas que
permitieran identificar a los pacientes en riesgo de padecer una ETV como paso
previo a identificar los candidatos a una profilaxis antitromb贸tica. De esta manera,
podr铆an evitarse riesgos innecesarios al resto de pacientes. Por desgracia,
actualmente no existen criterios firmes para identificar a los enfermos con CP en
riesgo de experimentar una ETV una vez iniciada la QT. La escala m谩s utilizada
actualmente es la de Khorana, que considera la localizaci贸n del tumor m谩s una
serie de variables cl铆nicas y anal铆ticas. Sin embargo, este modelo ha fracasado
reiteradamente a la hora de estratificar el riesgo tromb贸tico en los pacientes con
CP. Otras escalas alternativas, construidas habitualmente mediante la adici贸n de
nuevas variables al algoritmo de Khorana, no han conseguido mejoras
sustanciales. As铆 pues, el desarrollo de una herramienta capaz de cubrir esta
laguna constituye una necesidad acuciante. Por otra parte, es probable que los
condicionantes del riesgo de una ETV sean diferentes seg煤n el tipo de neoplasia.
Por este motivo, es importante que los esfuerzos se centren en un tipo concreto de
neoplasia maligna. El c谩ncer de pulm贸n no de c茅lulas peque帽as (CPNCP) es el
CP m谩s frecuente y una entidad bien diferenciada, por lo que constituye un
sustrato atractivo para este prop贸sito.
Con estas premisas, en la presente Tesis Doctoral planteamos la hip贸tesis de que
la identificaci贸n de variables cl铆nicas o biomarcadores que, determinados antes del inicio de la QT, se asociaran con el riesgo tromb贸tico en una cohorte de pacientes
con CPNCP, permitir铆a dise帽ar una escala capaz de identificar eficazmente a los
enfermos con m谩s riesgo de experimentar una ETV durante la QT y, por tanto,
m谩s susceptibles de beneficiarse de la terapia anticoagulante. Para estudiar esta
hip贸tesis, nos propusimos reclutar una cohorte de enfermos con CPNCP, realizar
en ellos las determinaciones pertinentes antes del inicio de la QT, seguirlos
prospectivamente durante 12 meses y analizar, al final de dicho periodo, qu茅
variables basales se asociaban independientemente con la ETV. Nuestro objetivo
principal fue, por tanto, la identificaci贸n de estas variables para elaborar una
escala predictiva de riesgo de ETV en este grupo de pacientes. El objetivo
secundario m谩s relevante fue la identificaci贸n de las variables basales asociadas
con la mortalidad.
Reclutamos a 90 pacientes con CPNCP, con una edad media de 62 a帽os. El 87%
eran hombres. Antes del inicio de la QT se determinaron biomarcadores
circulantes, polimorfismos de genes asociados a la cascada de coagulaci贸n y
variables cl铆nicas. Dieciocho enfermos sufrieron un ETV durante el periodo de
seguimiento. Los episodios fueron sobre todo sintom谩ticos y se presentaron
b谩sicamente como trombosis venosas profundas y/o embolismos pulmonares. Ni
la histolog铆a ni el r茅gimen citost谩tico estuvieron asociados al riesgo tromb贸tico. Un
an谩lisis de regresi贸n de Cox multivariante permiti贸 identificar a la fracci贸n soluble
de la P-selectina (sP-sel) y al factor VIII coagulante (FVIII) expresado como
porcentaje como las 煤nicas variables basales asociadas independientemente con
el riesgo de ETV, con una hazard ratio (HR) e intervalos de confianza al 95% (IC
95%) de 66,4 (8,7-506,7) y 4,1 (1,2-14,7), respectivamente. La escala de
predicci贸n de riesgo tromb贸tico construida con ellas mediante el m茅todo de
Sullivan, llamada escala Thrombo-NSCLC, fue capaz de identificar eficazmente a
los pacientes que experimentar铆an una ETV, con un 谩rea bajo la curva (IC 95%) de 0,93 (0,87-0,98), una sensibilidad del 94,4% (IC 95% 91,1-97,8) y una
especificidad del 93,1% (IC 95% 88,7-95,2). Ni la escala de Khorana ni otras m谩s
recientes consiguieron identificar correctamente a nuestros pacientes con riesgo
de ETV, a excepci贸n del modelo TiC-ONCO que consigui贸 seleccionar a los
pacientes de alto riesgo tromb贸tico. Finalmente, las variables asociadas de modo
independiente con la mortalidad fueron la concentraci贸n basal de sP-sel, el d铆mero
D, el grado histol贸gico G3, el estadio IV y haber sufrido una ETV durante el
seguimiento.
En definitiva, hemos identificado a sP-sel y FVIII (%) como dos variables cuyos
niveles basales, especialmente los de la primera, identifican al paciente con riesgo
tromb贸tico entre los pacientes con CPNCP que inician QT. Los resultados
obtenidos con la escala Thrombo-NSCLC, cimentada en estas variables, invitan a
validar, en series independientes, su utilidad como herramienta para la pr谩ctica
cl铆nica diaria.Tesis Univ. Granada